市药品生产企业人员培训讲义市食品药品检验所11、什么是 QC？QC 即英文 Quality Conrtrol 的简称，中文意思是品质控制。在药品生产企业中，QC 是指为达到 药品质量要求所采取的技术作业和技术活动，具体包括原辅料、中间品（半成品）、成品（产品）的检验。从事这类技术作业或技术活动的人员称 QC 人员 ，具体包括原 辅料进货检验员 （IQC）、生产过程检验员（IPQC ）和最终产品检验员（FQC）三类人员。2、药品生产企业 QC 人员应熟悉和掌握的基本技术知识。1）作为药品生产企业的 QC 人员首先要熟悉和掌握的是国家现行的法律法规对 QC 人员及从事检验活动的一些具体规定和要求，特别是药品 GMP 验收标准中的一些具体条款的规定和要求。因为这些规定和要求是对一个药品生产 QC 机构和人员的基本要求，作为一个药品生产企业 QC 机构和人员，只有熟悉和掌握相关的法律法规的规定和要求，达到了这些规定和要求才能具备有开展相应的工作基础，也才能发挥QC 机构和人员的相 应职能和作用。中华人民共各国药品管理法中对 QC 工作及 QC 人员的要求有以下几条：第八条第三款：开办药品生产企业的条件之一，必须具备有对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设备。（本条明确了药品生产企业 QC 机构及人员的法律地位）。2第十二条：药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验，检验不符合的不得出厂。（本条明确了药品生产企业的工作职责和权力）。第五十一条：药品生产企业、经营企业和医疗机构直接接触药品的人员必须每年进行健康检查。患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的不得从事直接接触药品的工作。（本条是对药品生产企业的基本要求）。第七十二条：药品生产企业、药品经营企业和医疗机构的药品检验机构或者检验人员应当接受当地药品监督管理部门设置的药品检验机构的业务指导。（本条明确了药品生产企业 QC 机构及人 员 与药品监督管理部 门的关系）。药品生产质量管理规范中对 QC 工作及人员的要求有以下几条：第六条：从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，使之具有基础理论知识和实际操作技能。从事生物活性、高毒性、强污染、强致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应给予相应的专业技术培训。第二十六条：药品生产企业的质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察、实验动物室及其它各类实验室不得与药品生产相互干扰、其设施与生产要求相适应。实验动物室应按国家有关规定的要求进行设计、建造。3第三十四条：用于生产和检验的仪器设备、仪表、量器、衡器等的适用范围和精密度应符合生产和质量检验要求，有明显的状态标识，并在规定校正期限。第三十六条：生产、检验设备均应有各自的使用登记，记录其使用权用、维修、保养的实际情况，并有专人管理。第四十七条：药品生产企业按规定质量标准购进的原辅料及包装材料验收入库后应有醒目的“ 待验” 标志并向质量管理部门申请取样检验。第六十条：生产、检验用实验动物应符合中华人民共和国医学实验动物管理实施细则第六十六条：建立完整的质量管理文件，其中包括：物料检验规格标准、检验操作规程、取样及留样制度等。第七十条：负责物料检验规格标准和管理制度的制订和修订，并报请有关管理部门审核批准；制订物料的检验项目和详细的操作规则；负责对物料的取样、检验、留样、出具检验报告书；有决定原料、中间产品投料和成品出库的权利；有决定内、外包装物标签、使用说明书等的使用权利；有处理退回的药品及不合格药品的权利；负责制订物料的取样、留样制度、物料贮存期及药品失效期；负责原料、中间产品及成品的质量稳定性评价、为确定原料的贮存期、药品的失效期或质量负责期提供数据；评定原料、中间产品及成品的贮存条件；负责对检验用仪器设仪器、试剂、试液、标准品（或参考4品）、标准溶液、培养基、实验动物等制定管理办法；负责对厂房的尘粒数和活微生物数的监测以及各种生产用水的质量监测；负责制订质量检验人员、专职和兼职的质量检查人员职责、保证其工作的正常进行；负责质量检验人员、专职和兼职的质量检验人员的专业培训，参与对药品生产企业各类人员的质量意识培训和教育工作；定期向有关部门汇报药品生产质量情况，按受药品检验部门的业务指导。新修订的药品 GMP 认证评定标准中对 QC 工作及 QC人员的要求有以下几条：*0606 2802 2901 3501 *3901 *3905 5602 5603 7102 *7401 7402 7501 7502 7503 7504 *7505 *7506 *7507 *7509 *7510 7512 7513 7514 7515 7601 7602 共 26 条。2）作为药品生产企业的 QC 人员其次要熟悉和掌握的是目前国家药典及国家药品标准中对检定规程通则方面的一些具体规定。为什么要讲这一方面的问题？主要是由于近年来，我们在过去的检查和验收工作中我们经常发现，很多药品生产企业的 QC 人员，由于 对国家法律法规及药品标准中的相关技术要求不熟悉，检验操作不规范、随意，从而导致检验原始记录不规范、检验数据不准确、检验结论错误等情况经常发生，下面我重点讲以下方面的问题：1、仪器设备的检定5按照计量法的有关规定，凡是有定量要求和给出数据用于实验结果判定的实验用仪器设备均必须通过具有检定资质的法定检定部门进行检定或校准，而且必须在规定检定周期内使用。作为一个药品生产企业的检验室，需要检定或校准的仪器设备主要有以下几类：A、用于装量检查的量筒、注射器；B、实验室及药品仓贮环境监测用的温、湿度计，液体比重计，酒精比重计，表面张力测定计，压力表等；C、实验过程中用于定量吸取溶液的刻度吸管、滴定管、移液管、容量瓶、比重瓶及薄层色谱用定量毛细管等玻璃仪器；D、分析天平、电子天平、酸度计、崩解仪、烤箱温度显示仪等常规分析仪器设备；E、红 外分光光度 计 、紫外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、原子吸收分光光度计等大型分析仪器。上述仪器设备中，玻璃仪器设备，量筒、注射器等为自校准仪器设备，其校准方法是采用恒定温度下量取水的体积作为实际体积，具体操作方法可参考吉林科学技术出版社出版的实用药品检验一书。其它的仪器设备检定和校准，因为涉及到要用标准物质或标准器械，因此只能由具有法定资质的检定部门来进行。与我所经常联系的计量检定部门有两家：市计量检定中心6和省计量研究院。我所每年的 11 月为计量检定月，每年的11 月份都要进行仪器设备的周期性检定。除了上述这几大类以外，如果大家在工作中还有一些特殊的仪器设备，不知是否需要检定，大家可以查一下国家计量局颁布的强制检定仪器目录，另外，还可以到计量检定部门进行咨询。另外，有一点要强调的是一般情况下经过检定的仪器设备就不能在随意搬动了，如果确实需要搬动，搬动后必须经过重新校准后方可继续使用权用。2、药典中的一些技术性要求：前段时间我在对有药厂进行检查和参与药品生产企业的 GMP 飞行检查时发现，有部份药厂的 QC 人员在开展检验的过程中对药典中的一些具体技术性规定不熟悉。因此，检验工作极不规范，从而导致检测数据偏差大，检测结果不准确。具体有以下几方面：A、试验过程中的取样准确性问题：按照中国药典凡例精密度项下第二十六条明确规定：“精密称定 ”系指称取重量 应准确至所取重量的千分之一； “称定” 系指称取重量应 准确至所取重量的百分之一；“ 精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积的精密要求，一般为小数点后两位有效数据；“ 量取” 系指可用量筒7或按照量取体积的有效数位选用量具；取用量为“约” 若干时系所取量不超过规定量的10% 。在实际检验中发现有的检验人员在含量测定的取样时，用普通的托盘天平或十分之一克的电子天平就取样了，加试药试剂时就用普通的量筒来量取，这样做出来的数据准确极不准确，这是绝不允许的。B、PH 值测定中的仪器校准问题：药品检验过程中 PH 值的测定按照中国药典附录G PH 值测定法项下对仪器精密度的规定，测定前必须用缓冲液进行两点校正，两点校正的误差不得大于0.03，然而，在实际操作过程中有的检验人员不知道什么是两点校正，校正后误差的大小不管。所以，查原始记录就发现测出的数据是不准确的。因此，在 PH 值测定时，首先要用与被测物标准规定 PH值接近的缓冲液对仪器进行定位，然后用另外一个 PH 值的缓冲溶液进行校准，校准的 PH 值与缓冲液标示的 PH 值不得大于0.03，如果大于0.03 就要找原因，是绥冲液使用时间较长、污染了，还是仪器本身出了问题了，还是电极坏了。一般情况下是重新配制新的缓冲液进行重校，如果重校还不能达到要求，换电极，如果换电极还达不到要求，哪肯定是仪器设备坏了，就要修理和重新检定。C、干燥恒重中是两次重量差异问题：8按照中国药典凡例精密度项下第二十六条规定，恒重系指连续两次干燥或炽灼后的重量在0. 3mg 以下。在检查过程中我们发现有的检验人员不明白什么是干燥恒重，认为是连续干燥两次就可以了。这一点希望引起注意。D、药品检验中的室温问题：按照中国药典凡例精密度项下第二十六条规定，化学试验中的室温应以 252为准，这一点与药品贮藏过程中规定的室温是有差别的，另外，药品标准操作实验中有环境温度要求的说明环境温度对实验结果有较大影响，因此，一定要高度重视，特别是进入秋冬季后一定要考虑环境对实验结果的影响，特别是一些显色反应，冬季可能明显，结果可能不好判定，可以稍微加一下热看结果有无变化。E、化学试验 中的平行 试验问题：化学试验中的平行试验是保证测定数据准确度的一项基本要求，凡是直接给出数据用于结果判定的试验除有特殊规定，比如象重量差异、无菌、热原（细菌内毒素）项目外，一般都要求做平行试验。所谓平行试验是指在同一环境同一操作条件下，由一人同做两份或两份以上的样品，最后根据两份样品的试验结果算出 RSD 值来判定实验结果准确性的一种方法，具体 RSD 值如何计算，如何判定可参考实用药品检验一书。F、“空白试验”的问题 ：9“空白试验 ”有时也称 为“阴性对照试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。其目的是用于消除由于试药试剂的干扰造成对实验结果错误判定或减除试药试剂干扰造成的结果误差。比如：在做某一中药材的显色鉴别时由于试液或试药试剂本身有色，滴加显色剂后只是在原有基础上有所改变，这就必须有空白试验作对照才能作出准确的判定，又比如在用紫外分光光度法测定某一药品的含量时，由于所用的试药试剂在测定波长处有吸收，因此，样品的测定结果中必须减出空白试验的吸收。G、高效液相色谱和气相色谱中的系统适用性试验的问题：由于高效液相色谱和气相色谱在大多数情况下是用于多组分干扰情况下的指标成分的测定。因此，指标成分与干扰组分的分离度及指标成份的出锋效果对实验结果均较大影响，所以，在用高效液相色谱和气相色谱进行测量测定时，对仪器设备的性能和试验条件均有严格要求，具体反映在标准中对理论塔板数的规定上，一般情况下，凡是用高效液相色谱和气相色谱进行测量测定的，在标准中均明确规定了指标成分理论塔板数的最低要求，比如：测定牛蒡子中的牛蒡子苷理论塔板数不得低于 1500；测甘草中的甘草单铵盐，理论塔板数不得低于 2000；测人参中的人参皂苷理论塔板数不得低于 4000 等。因此，在实验过程中一定要注意，在用高效10液相色谱法和气相色谱法测含量时，首先必须进行系统适用性试验，考察理论塔板数是否符合要求，如果不符合要求，可以通过修改流动相的配比和调整流速及柱温等参数来进行色谱条件的重新优选，但不能改动流动相的种类、进样温度和检测温度等重要参数，如果调整后的理论塔板数仍达不到要求，就只有更换新的色谱柱了。H、原料药检验中的红外光谱图谱的符合性问题：