1细胞因子信号传导抑制蛋白1 （SOCS1 ）研究进展【摘要 】 细胞因子信号传导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling, SOCS)家族是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，最先发现的是SOCS1。SOCS1 可抑制 IL6、LIF 、OSM、INF 以及 GH 等多种细胞因子的信号转导，对体内多种免疫反应的激活起调控作用。SOCS1 异常表达与多种疾病的发病相关，在急慢性白血病、类风湿性关节炎、肝硬化和肝癌的发病中起重要作用。本文就 SOCS1与细胞因子的关系及其临床研究进展进行综述。 【关键词】 细胞因子信号传导抑制蛋白 1； 细胞因子； 高甲基化； 信号转导； 白血病Progress of Study on Suppressor of Cytokine Signaling1 ReviewAbstract Suppressor of cytokine signaling (SOCS) is a new family of proteins produced in cells. It may play an important role in classic negative feedback loop to regulate cytokine 2signal transduction. SOCS1 was observed and confirmed firstly. Expression of SOCS1 can inhibit cytokine signal transduction of some cytokines, such as IL6,LIF,OSM,INF, GH, and so on, many immune responses are regulated by them in vivo. Abnormal expression of SOCS1 is closely related to some human diseases. It plays an important role in the development of leukemia, rheumatoid arthritis, liver cirrhosis and liver cancer. In this review, the advances of research on the relationship between SOCS1 and cytokine, and its correlation with some diseases were summarized.Key words SOCS; cytokine; hypermethylation; signal transduction; leukemia细胞因子信号传导抑制蛋白 (suppressor of cytokine signaling， SOCS)家族是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，其中最先发现的是 SOCS1，它可抑制 IL6、 LIF、OSM、INF 和 GH 等多种细胞因子的信号转导，抑制血栓生成素诱导下的 M1(鼠单核细胞性白血病细胞系)细胞分化成熟1 。SOCS1 是在 1997 年由 3 个实验室分别用不同的方法发现的，Naka 等1发现它能与 STAT3 的 SH2 结构发生交叉免疫反应，而将其命名为 SSI1(STATinduced STAT inhibitor1)；3Endo 等2发现它能与 JAK2 催化域 JHl 结合，而将之命名为JAB (JAKbinding protein)； Starr 等3 发现该蛋白质能抑制 IL6 对 M1 细胞的诱导分化而将其命名为 SOCS1，现多数学者将其称为细胞信号传导抑制因子或抑制蛋白 1。 SOCS1 是JAKSTAT 通路的反馈调控蛋白，可通过其 SH2 结构域与JAK(JAK13, TYK2)催化域的 JH1 区的酪氨酸残基高亲和力结合，抑制其激酶活性。SOCS1 基因被高甲基化后，JAKSTAT 通路失去抑制，导致 JAK 持续活化，JAK 的持续活化与肿瘤细胞的增殖及凋亡有关。SOCS1 蛋白在经典的负反馈链中是 JAK 激酶的内源性抑制物，在细胞因子信号转导途径中作为抑制性干扰物存在，与白血病的关系尚未完全明确，本文就 SOCS1 的研究进展及其与临床关系进行综述。SOCS1 与细胞因子研究表明，SOCS1 基因是在 IL6 刺激 M1 细胞后由活化的STAT3 所诱导的，其产物 SOCS1 蛋白在 M1 细胞中可干扰 IL6信号转导子 gp130 和 STAT3 的酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制 M1细胞的分化和凋亡。此外，它还抑制 IFN、IL2 、IL3 以及 GH等细胞因子的信号转导,但不影响成纤维细胞生长因子受体（FGFR）2 、胰岛素受体4或中国实验血液学杂志 J Exp Hematol 2007; 15(2)细胞因子信号传导抑制蛋白1 （SOCS1 ）研究进展4Flt3(FMSlike tyrosine kinase 3)1 和 ckit 信号转导子的酪氨酸磷酸化。SOCS1 基因产物是细胞质内重要的细胞因子信号转导负调控因子，经由 IFN 受体转导。通过 Src 同源区 2，它在靶向作用位点结合磷酸酪氨酸残基，减少多种细胞因子受体的表达。SOCS1 还能够在活化的巨噬细胞中通过 TLR 促效剂如脂多糖（LPS）阻断 TLR 信号转导，对体内多种免疫反应的激活起调控作用。Gingras 等5研究发现，SOCS1 在体外对 IFN/ 受体信号转导是必需的，而且缺乏等位基因编码的 TYK2（一种IFN/ 受体信号转导必需的 JAK 家族成员）可减少 SOCS1/小鼠的早期死亡率。因此，SOCS1 和 TLR 之间的信号转导很可能通过 IFN/ 受体信号转导实现的。 SOCS 基因表达可被多种细胞因子、生长因子、内源性免疫刺激物如 LPS 诱导。Stevenson 等6报道，在人骨髓细胞、早幼粒细胞、外周血单核细胞和树突状细胞中加入化学诱导物 IL8 和 fMLP，可引起 SOCS1 mRNA 表达的增加。在早幼粒细胞经 fMLP 或 IL8 预处理能阻断 GCSF 介导的 STAT3 激活，提示这些化学刺激因子可能通过迅速诱导SOCS1 表达，使早幼粒细胞对 GCSF 敏感性下降。Schuringa等7研究发现，SOCS1 在 Ntera2/D1 EC 细胞中持续高表达，从而抑制了白血病抑制因子(LIF）的信号转导。IL10 能够抑制许多细胞因子的产生和功能，已证明它是机体炎症反应的关键细胞因子。检测 Ba/F3 早前 B 细胞、 MC/9 肥大细胞、 M1 白血病细胞、 U3A 人成纤维细胞和鼠原代 CD4+ T 细胞等细胞系的研究发现，5IL10 除了诱导 SOCS3，还诱导 SOCS1 的增量调节，SOCS 分子的诱生依赖于 IL10 受体 1 的 STAT3 激活。通过 IL10 介导的SOCS 可能是体内 IL10 和 IFN 信号转导的重要抑制因子，IL10 诱导的 SOCS1 可能直接抑制 IL10 和 IFN 的信号表达8 。Hebenstreit 等9研究发现，转染 SOCS1、3 表达载体可抑制嗜伊红粒细胞趋化蛋白（eotaxin 3）/趋化因子配体26（CCL26）分泌 IL4、IL13 ，而且用 eotaxin 3/CCL26 启动报道基因，共转染 SOCS1、3 表达型载体，可使 IL4、IL13 诱导的荧光酶活化显著减少。用 IL4、IL13 处理的细胞转染SOCS1、3，磷酸化的 STAT6 水平显著减少，从而确定了这些因子对 IL4、 IL13 诱导活化的 eotaxin 3/CCL26 基因表达的负调控作用。氨基酸的插入改变了 SOCS1、3 的激酶抑制区域，表明这些区域是正常抑制功能表达所必需的。Mostecki 等10 指出SOCS1 是脂多糖诱导的细胞因子产生的关键调节物质，调节机制尚未完全明了。对 SOCS1 的启动基因进行功能分析表明，Egr1可能是以 SOCS1 为基础和通过 LPS 诱导活化的重要启动调控因子10 。SOCS1/JAB 对调节树突状细胞的功能、抑制全身炎症反应和系统自身免疫有重要的调控作用。Hanada 等11研究发现，SOCS1 缺乏的树突状细胞无论在体外或体内均可诱导较强烈的Th1 细胞反应，在体外 SOCS1 缺乏的树突状细胞在未致敏的 T细胞比野生株的 T 细胞诱生较多的 IFN。当 SOCS1 缺乏的骨髓来源的树突状细胞转移至体内时，T 淋巴细胞也产生较多的6IFN。而且，SOCS1(/)BMDC （bone marrow derived DC）比野生型的 BMDC 具有更有效的抗肿瘤免疫效应。SOCS1在树突状细胞中的基因表达减少导致 CD8(+)的树突状细胞表型增强 Th1 型细胞的高反应性。Inaba 等12发现，SOCS1 稳定的肌原细胞抑制肌肉分化，SOCS1 缺乏的肌原细胞促进肌肉分化，这一作用可能通过 IGFI 受体介导的信号转导途径实现。SOCS1 异常表达的致病性SOCS 蛋白在体内可阻断增强的细胞因子效应，不仅是细胞因子的调节者，而且在控制细胞分化和决定细胞命运方面起重要作用，与自身免疫、超敏反应和肿瘤发生密切相关。Marine 等13对正常细胞表达 SOCS1 的研究表明：在胸腺中 SOCS1 呈现高水平转录，且主要是 CD4+、CD8+的双阳性细胞。正常的骨髓、脾或外周血细胞则表达很低，而在大多数组织中均未表达，这说明SOCS1 蛋白在胸腺细胞中的表达与调节其发育有关。从 SOCS1基因敲除的研究中表明，SOCS1 基因缺失的纯合子小鼠在出生后第 2 和第 3 周体重不再增加，变得体弱多病；组织学和免疫学分析表现出肝脏脂肪变性，心肌、胰腺单核细胞浸润，肺泡壁异常增厚，、淋巴细胞的功能缺失等，被称为致死性新生综合症。Metcalf等14研究 SOCS1(/) IFN(/), SOCS1(+/+) IFN(/)，SOCS1(+/+) IFN(+/+)3 组小鼠，比较它们的平7均寿命，发现缺乏 SOCS1 和 IFN 的小鼠死亡率比对照组明显升高，多囊肾、肺炎、慢性皮肤溃疡和消化道等器官的慢性肉芽肿发生率高，患 T 淋巴细胞白血病的易感性增加，原因可能在于全身炎症反应因子如肿瘤坏死因子和 IFN 的水平和敏感性增加，早期死亡可能与肝功能损伤、肝衰竭和胰腺炎有关。Flowers 等15研究发现，通过 SOCS1 激活的 STAT 蛋白能够抑制细胞质内 JAK的活化，介导细胞内广泛的细胞因子、生长因子、激素等的信号转导，STAT 的病态激活与人类许多肿瘤的产生有关，包括前列腺癌。SOCS1 与白血病造血干细胞的增殖和分化依赖于各种各样的细胞因子。SOCS1 负调节(JAK/STAT)途径的活化，抑制各种细胞因子的生物学效应，可能与白血病的发生、发展密切相关。Schuringa 等16研究了 20 例急性髓细胞性白血病(AML)患者，5 例持续的STAT3 磷酸化，用 IL6 预处理后不再表现为持续的正调节。有趣的是，AML 细胞持续的 STAT3 活化同时存在高水平的 IL6，这种持续的 IL6 的高表达与高水平的 SOCS1