第 20 卷第 3 期1998 年 9 月湖北大学学报 (自然科学版 ) Vol . 20 No . 3Jo ur nal of Hubei U niversity ( Nat ural Science Editio n) Sep t . 1998 手 性 助 剂 樟 脑 磺 内 酰 胺 合 成 方 法 研 究 ( )-D马 兴 泉 周 忠 强 李 明 霞 李 焰 黄 锦 霞(湖北大学化学与材料科学学院 ,武汉 ,430062)摘 要 以天然樟脑为原料 ,经过磺酰化 、 酰氯化 、 酰 胺 化 、 环 化 、 还 原 5 步 反 应 合 成 了 D ( - ) 樟 脑 磺内 酰胺 (1) . 本方法操作简便 ,反应时间短 ,总产 率 达 4019 %. ( 1) 是 一 种 优 良 的 手 性 助 剂 ,广 泛 应 用 于 不 对 称合成 .关键词分类号D ( - ) 樟脑磺内酰胺 ;手性助剂 ;不对称合成O62316240 引 言光学纯的天然右旋樟脑 ,来源丰富 ,易于纯化 ,能进行多种反应 ,是合成光学活性天然产物的重要原. 它可以制成多种手性助剂 ,其中樟脑磺内酰胺 ( 1) 是 最 有 实 用 价 值 的 手 性 助 剂 2 ,由 于 ( 1) 的 茨 烷料 1骨 架具有锥形刚性结构 ,因而空间效应明显 ,立体选择性好 . (1) 可方 便 地 合 成 稳 定 的 N 酰 化 物 ( 2) ,具有易于结晶纯化 ,能在温和条件下解离而不破坏 被 引 入 的 手 性 的 优 点 . ( 2) 可 与 多 种 金 属 或 L ewis 酸 配位 得到化 合 物 ( 3) ,在 C 或 C 上 进 行 面 向 选 择 Si / Re 单 面 完 成 烷 基 化 反 应 ,羟 醛 缩 合 反 应 ,DielsAlder 反应 ,Micheal 加成 、 催化氢化及 OSO4 催化氧化反应 ,也 可 连 接 硅 、 氮 、 硫 、 硒 等 进 行 广 泛 的 不 对 称诱导反应 ,在光学活性天然产物及药物的合成中起着重要作用 3 .本文报道合成 (1) 的一种新方法 ,与文献 4 ,5 报道方法相比 ,反应时间缩短 ,产率提高 ,后处理更简便易行 . 总产率达 4019 % (文献值为 2019 % 2312 %) . 合成反应式如下 :浓 H2SO2 浓 N H3H2OSOCl2O O乙 酐 CH2Cl2SO3 H SO2 ClO(4) (5)CH3ONa LiAl H4 (1)O NCH3O H T HFSO2 N H2(6)SO2(7) 收 稿 日 期 :1997 09 26马 兴 泉 ,男 ,1972 年 生 ,硕 士 生111 仪器与试剂 熔点采用 Elect rot her mal 熔点仪 . IR 采用日本岛津 IR 440 型 仪 , KBr 压 片 . 旋 光 度采用 WZZ 1 型自动旋光仪测定 . 1 HN M R 采 用 Varian EM 360 A 及 Varian XL 200 型 仪 测 定 . 所 有试剂用前均经纯化及干燥处理 .112 实验操作11211 樟脑磺酸 (4) 的制备 反 应 瓶 中 加 入 85 mL 浓 硫 酸 ( 114 mol) ,冷 至 0 , 滴 加 乙 酸 酐 187 mL ( 119 mol) ,分次加入天然右旋樟脑 160 g (111 mol) ,剧烈搅拌使樟脑溶解 ,然后密闭放置 2 d ,过滤 ,石油 醚洗涤 ,真空干燥 ,得白色片状结晶物 (4) ,重 114 g ,收率 4616 %.11212 樟脑磺 酰 氯 ( 5) 的 制 备 反 应 瓶 中 加 入 上 步 制 得 的 ( 4) 50 g ( 01215 mol) , 0 , 滴 入 SOCl2 70 mL ,再自然升至室温 ,搅拌反 应 10 min ,微 热 2 h ,真 空 脱 去 SOCl2 ,再 用 苯 共 沸 除 去 剩 余 的 SOCl2 ,得 到 化合物 (5) ,重 54 g ,收率 100 % ,可直接用于下一步反应 .11213 樟脑 磺 酰 胺 ( 6) 的 制 备 在 2 L 的 三 口 瓶 中 ,加 入 54 g ( 01214 mol) 上 步 制 得 的 ( 5) 及 400 mL CH2 Cl2 ,冷却至 0 ,搅拌下滴加浓 N H3 H2 O 480 mL ,保 持 0 , 剧 烈 搅 拌 反 应 2 h 后 静 置 分 层 ,水 相用 CH2 Cl2 萃取 (2 150 mL ) ,合 并 有 机 相 ,无 水 硫 酸 镁 干 燥 、 过 滤 ,去 溶 剂 ,真 空 干 燥 得 白 色 固 体 产 物(6) ,重 47 g. 收率 9417 %.11214 樟脑磺内酰亚胺 (7) 的制备 将 1 g 金属钠小心溶于 50 mL 甲醇中 ,在 5 10 下 ,加入到装有3210 g (01138 mol) (6) 的 150 mL 甲醇溶液的反应瓶中 ,室温下搅拌反应 2 h ,再 于 40 下 搅 拌 反 应 22 h ,真空除去 50 mL 甲醇 ,降温至 0 ,过滤 ,滤 液 再 除 去 部 分 甲 醇 、 冷 却 结 晶 ,经 石 油 醚 洗 涤 ,真 空 干 燥得白色晶状体 (7) ,重 2910 g ,收率 9816 %. 20 ( CHCl ,1125) = - 32。3D11215 D ( - ) 樟脑磺内酰胺 (1) 的制备 在 1 L 的三口瓶中氩气流下 ,快速 加 入 515 g LiAl H4 及 50mL T HF ,冷却至 0 ,再加入 29 g (01136 mol) (7) 的 550 mL T HF 溶液 ,搅拌反应 30 min 后 ,控温 40 反应 2 h ,然后降温至 0 5 ,在有双层滤纸的干燥砂芯 漏 斗 上 快 速 过 滤 ,滤 液 中 加 入 1 mol/ L 盐 酸 至 澄 清 ,用 CHCl3 萃取 ,有机相经饱和 Na HCO3 溶液 、 盐水洗至中性 ,无 水 硫 酸 镁 干 燥 ,过 滤 ,去 溶 剂 ,乙 醇重结晶得白色晶状物 (1) ,重 2715 g ,收率 9410 %. 20 ( CHCl ,112) = - 34(99 % e1e1) .D 32 结 果 与 讨 论211 本文经过 5 步反应制得目标物 D ( - ) 樟脑磺内酰胺 (1) , 各步反应中间产物经测定 , 数据列于表 1 中 .212 与文献报道方法相比 , 本文的合成路线具有如下改进 : 化合 物 (4) 的 制备中 , 于 0 下加入过量的浓硫酸 , 有利于反应进行 , 产率明显提高 , 达 4616 % (文献值为 38 % 42 %) ; 化 合 物 ( 5) 的 制 备 中 , 采用 SOCl2 代替 PCl5 (或 PCl3 ) , 反 应 副 产 物 以 SO2 , HCl 气 体 释 放 , 过 量 的 SOCl2 减 压 除 去 , 无需经冰水结晶 , 这样避免了水解及其放出的有毒气体 ; (6) 的 制 备 中 , 以 浓 N H3 H2 O 代 替 N H3 , 不 需用水重结晶 , 既易 于 干 燥 , 又 减 少 了 损 失 , 产 率 提 高 ; ( 7) 的 制 备 中 , 使 用 过 量 的 NaOCH3 , 使 反 应 能 定 量 进 行 ; ( 1 ) 的 制 备 中 , 使 用 适 当 过 量 的 LiAl H4 , 反 应 完 后 , 不 采 用 稀 盐 酸 水 解 LiAl H4 , 而是采用在垫双层滤纸砂芯漏斗上进 行 抽 滤 , 并 向 滤 液 中 加 入 1 mol/ L 盐 酸 水 溶 液 使 澄 清 , 再用 CH2 Cl2 或 CHCl3 萃取 . 这样就避免了加入大量的盐酸与 LiAl H4 反应生成浆状稠性物质 , 造成过第 3 期 马兴泉等 : 手性助剂 D ( - ) 樟脑磺内酰胺合成方法研究 255表 1 化合物 (4) 、 ( 5) 、 ( 6) 、 ( 7) 及 (1) 的数据m1p / 产 率 / %化合物 - 1 1 HNM R/ IR/ cm实验值 文献值 实验值 文献值3 400 , 1 180 , 1 120580 , 4901 730 , 1 355 , 1 1601 040 , 580 , 550 , 520422(4) 191 194 192 193 4616/(5) 62 65 65 66 80152/ 1000195 ( s , 3 H) , 11051175 2135 ( m , 5 H)2142 2152 ( d , 2 H)( s , 3 H)3 400 , 1 735 , 1 4101 330 , 1 160 , 1 130 , 800(6) 131 134 133 134 9417 7433110 ( d , J = 14 Hz , 1 H)3140 ( d , J = 14 Hz , 1 H)5115 5145 ( m , br , 2 H)0190 ( s , 3 H) , 1106 ( s , 3 H)1150 2135 ( m , 6 H)1 640 , 1 400 , 1 3101 200 , 1 160 , 1 1301 090 , 800 , 780(7) 223 226 224 225 217831053130( m , br , 1 H)( d , J = 14 Hz , 1 H) ( d , J = 14 Hz , 1 H)9816 991330195 ( s , 3 H) , 1115 ( s , 3 H)1135 2105 ( m , 7 H)3110 ( d , J = 14 Hz , 1 H)3115 ( d , J = 14 Hz , 1 H)4110 4120 ( s , br , 1 H)3 350 , 1 400 , 1 3401 310 , 1 299 , 1 2301 210 , 1 160 , 1 130(1) 182 183 182 183 9410 923参 考 文 献1 Oppolzer W1 Camp hor Derivatives as Chiral Auxiliaries in Asymmet ric Synt hesis1 Tet rahedro n , 1987 , 43 (9) : 19692 Oppolzer W , Chap uis C , Bernardinelli G1 Camp hor Derived N Acrgloyl and N Croto noyl Sultams : Practical ActivatedDienop hiles in Asymmet ric D A Reactio ns1 Helv Chim Acta , 1984 , 67 : 13973 Stevens R V , Gaeta F C A , L awrence D S1 Camp horae : Chiral Intermediates for t he Enantiospecific Total Synt hesis ofStero