第五章 肾上腺疾病第一节 肾上腺 病理生理与临床表现解剖学 诊断与鉴别诊断胚胎学 治疗组织学 第八节 ACI第二节 肾上腺激素 病因与发病机制肾上腺皮质激素 临床表现CA 诊断与鉴别诊断肾上腺性激素代谢 治疗肾上腺髓质旁分泌/自分泌激素 第九节 ALD 缺乏症第三节 下丘脑-垂体-肾上腺皮质与交 病因与分类感-肾上腺髓质功能调节 先天性原发性 ALD 缺乏症下丘脑-垂体- 肾上腺轴的调节 获得性原发性 ALD 缺乏症肾素-血管紧张素-ALD 轴的调节 获得性继发性 ALD 缺乏症肾上腺髓质功能的调节 假性 ALD 缺乏症第四节 肾上腺皮质与髓质功能检查 第十节 嗜铬细胞瘤血浆激素测定 病因、病理与发病机制尿中激素及其代谢产物测定 诊断与鉴别诊断下丘脑-垂体- 肾上腺轴动态试验 治疗肾上腺特殊检查 重症嗜铬细胞瘤病人的护理第五节 库欣综合征 预后病因分类与发病机制 第十一节 GC 的临床应用病理生理与临床表现 生理与药理作用诊断 适应证鉴别诊断 禁忌证治疗与预后 GC 制剂的选择原则第六节 原发性 ALD 增多症 GC 的使用方法病因 副作用、并发症及其防治临床表现 GC 治疗的撤减与撤除诊断与鉴别诊断 GC 撤除综合征治疗 GC 与内分泌激素的相互作用第七节 先天性肾上腺皮质增生症 GC 与药物的相互作用病因与发病机制第一节 肾上腺下丘脑、垂体与肾上腺（adrenal，suprarenal gland）组成的下丘脑-垂体- 肾上腺（HPA）轴是维持人体基本生命活动的重要的内分泌功能轴之一，肾上腺皮质激素是维持生命的基本要素。早在 150 多年前就有人开始对肾上腺皮质和髓质的主要功能进行了研究。Thomas Addison 通过对一些特发性或恶性贫血病人的临床观察，经尸解发现其中 3 例病人有 2 例肾上腺异常而首先认识到肾上腺的重要生理作用，并于 1849 年发表题为“贫血由肾上腺病所致”的论文 1。此后，肾上腺疾病的诊疗技术有两个主要的发展标志，一是在 20世纪 50 年代，人们将肾上腺皮质和髓质激素制成药物供临床应用，抢救和治疗了无数的病人；二是近 20 年内，随着 B 超、CT 、MRI 和核素显影技术的发展，肾上腺疾病的早期诊断和术前确诊率有了质的飞跃。与此同时，肾上腺疾病的病因研究已经深入到了分子水平。主要的肾上腺疾病的病因和发病机制正逐渐被深入地了解，并被广泛应用于临床。【解剖学】一、肾上腺解剖肾上腺为腹膜外的内分泌器官。位于腹膜和腹后壁之间、两肾的上内方，约与第 11 胸椎高度平齐，一般左肾上腺稍高于右肾上腺。肾上腺与肾共同包被于肾筋膜内，肾上腺依靠本身的筋膜固定其位置，左肾上腺固定于主动脉，右肾上腺固定于下腔静脉和肝脏，因此肾上腺不随肾脏上下移动而移位。肾上腺高 46cm，宽 23cm，厚 0.51cm，重 47g2。有报道尸解发现，终末期疾病患者的应激所致死亡者肾上腺重达 22g。一般认为，成人的肾上腺重量无性别、年龄和体重差异，但 Holmes 等报道 200 例尸检结果认为肾上腺重量、体积与个体的体重、体表面积有关。男性较女性重约 11%。左肾上腺前面的上部借网膜囊与胃后壁相隔，下部与胰尾、脾血管相邻，内侧缘接近腹主动脉。右肾上腺的前面为肝脏，其外上部无腹膜，直接与肝的裸区相邻，内侧缘紧邻下腔静脉。左、右肾上腺的后面均为膈（见图 2-4-1） 。肾上腺外观呈浅黄色，腺体扁平，形态多变。一般左肾上腺为半月形（65% ） ，右肾上腺为锥形（平面观为三角形， 78%） 。但在正常人群中，左、右肾上腺的形态均有较多变异，见图 2-4-22。二、肾上腺的血液供应肾上腺的血液供应丰富，仅次于甲状腺，大约占心输出量的 1%。每 min 流经肾上腺的血量相当于其自重的 7 倍。肾上腺的动脉可分为上、中、下三支，分布于肾上腺的上、中、下部（图 2-4-3） 。肾上腺上动脉起自膈下动脉；肾上腺中动脉起自腹主动脉；肾上腺下动脉起自肾动脉。肾上腺的上、中、下动脉均发出许多分支，形成被膜下动脉丛，进入肾上腺皮质后再逐步分支。肾上腺静脉不与动脉伴行。皮质无通常的静脉回流，而是形成静脉窦，并延伸至髓质。髓质的毛细血管先汇集成小静脉，后者再汇入中央静脉。构成皮质与髓质之间的特殊的门脉系统，再穿出肾上腺，即肾上腺静脉。左肾上腺静脉汇入左肾静脉，常仅一支（少数为二支） ，平均长度约 2cm，外径约 0.4cm；右肾上腺静脉汇入下腔静脉，少数汇入右膈下静脉、右肾静脉或副肝右静脉，右肾上腺静脉常为一支，较左侧肾上腺静脉短而细（见图 2-4-4） 。肾上腺内的毛细血管在皮质网状带形成环绕网状带的静脉窦 3。肾上腺髓质的血液供应有两种途径：一种为静脉血，静脉由皮质的静图 2-4-1 肾上腺与邻近脏器的关系图 2-4-2 肾上腺的形态变异图 2-4-3 肾上腺的动脉血液供应图 2-4-4 肾上腺的静脉回流脉窦向髓质延伸形成，血流中含肾上腺皮质分泌的各种激素；另一种为动脉血，动脉由被膜下动脉丛的分支穿过皮质直达髓质。肾上腺中央静脉有 24 根明显的纵向平滑肌束，其功能尚不清楚，但很可能与限制血液的流量有关，可能受血管紧张素、血管活性肠肽（VIP） 、肾上腺髓质素（AM）及 CA的调节。平滑肌收缩时，可增加 ACTH 等生物活性物质与皮质细胞和髓质细胞的接触时间。灌注肾上腺的大部分血液先到达皮质，继流入髓质，其中的 GC 可增强肾上腺髓质细胞内 N-甲基转移酶的活性，使 NE 甲基化为 E，肾上腺皮质的其他激素对髓质细胞的激素生成亦有明显影响。肾上腺组织内的血管网络见图 2-4-5。肾上腺的血液供应有三点值得特别提出。一是任何原因所致的一侧的肾上腺动脉缺血可引起对侧的肾上腺功能及形态方面的变化（细胞核异质、线粒体退变、内质网池增宽、脂质小滴和溶酶体增多等） ；长期缺血可造成对侧肾上腺的器质性损害。二是肾上腺的血管内皮细胞的表型表达可能具有特殊性。将胚胎肾上腺组织移植到绒毛尿囊膜（chorioallantoic membrane，CAM）上，移植物和被移植的血管可互相向对方组织生长，肾上腺组织的血管既含有连续性内皮细胞（continuous endothelium）层又含有 CAM 的间充质 4。三是肾上腺髓质的 E 合成必须以高浓度的皮质醇为前提。关于肾上腺皮质和髓质的功能调控关系仍未阐明，来源于肾上腺的神经递质、皮质和髓质激素的旁分泌作用和血管网络作用等均可能参与这一调控过程。但也有人对肾上腺的门脉系统提出质疑，Einer-Jensen 等还提出了一种以局部血管向髓质转运 GC 的假说 5，但有待进一步证实。三、肾上腺的淋巴引流肾上腺的集合淋巴管多斜向内下方，其淋巴液注入主动脉外侧淋巴结、腔静脉外侧淋巴结及腰中间淋巴结。肾上腺上部的一部分集合淋巴管沿肾上腺上动脉汇入膈下淋巴结 2。四、肾上腺的神经支配 6下胸段和上腰丛（T 10L1）脊髓交感神经节前神经元发出的轴突和腹腔丛的迷走神经干腹腔支的副交感神经的传出纤维轴突与小动脉一起进入肾上腺，终止于髓质（个别亦终止于皮质） 。电镜下可见一根神经纤维能支配几个嗜铬细胞，而一个嗜铬细胞可受数个神经纤维末梢的支配。交感神经轴突支配腺体的被膜下小动脉，以调节肾上腺的血流。进入肾上腺腺体的神经纤维部分终止于球状带细胞，这些神经纤维末梢释放 CA 和神经肽-Y（NPY ） 。球状带细胞和被膜下血管丛也受 VIP 神经轴突支配。多数轴突沿肾上腺髓质细胞向外呈放射状排列。嗜铬细胞也散在于肾上腺皮质的所有三个带。-E 能激动剂和 VIP可能影响 ALD 和皮质醇的分泌；在肾上腺和下丘脑之间还可能存在传出通路联系，调节应图 2-4-5 肾上腺的血管网络注： 黑色代表小动脉；白色代表小静脉；C 代表皮质小动脉；L 代表环绕小动脉；M 代表髓质小动脉；V 代表中央静脉。激所导致的 ACTH 分泌。近年来证明肾上腺皮质直接或间接受神经支配的主要证据是：肾上腺皮质内有 NPY免疫反应阳性神经纤维。此种纤维与 CA 能神经纤维基本相同；电镜和免疫组化发现球状带内有 E 能神经纤维；以 VIP 作为神经递质的神经纤维支配皮质，该纤维由支配肾上腺髓质的内脏神经纤维网发出；肾上腺皮质内分布的少量嗜铬细胞以旁分泌形式作用于皮质细胞；肾上腺皮质也有胆碱能神经支配（主要支配球状带，小部分支配束状带） ，毒蕈样受体拮抗剂（如 pirenzepine）可作用于突触前的 M1 受体，增加乙酰胆碱的释放，后者通过 M3 受体促进皮质激素的合成 7；一氧化氮合成酶阳性神经末梢支配肾上腺皮质的实质细胞和血管，也支配少量的肾上腺髓质嗜铬细胞，这说明和调控肾上腺的血管张力一样，肾上腺皮质和髓质激素的分泌受一氧化氮的调节，而后者又直接受神经活动的控制 8。肾上腺血管旁的神经末梢含蛋白基因产物（protein gene product, PGP 9.5） ，神经特异性烯醇化酶（NSE ） ，2 型小囊泡突触蛋白（small vesicle synaptic protein type 2, SV2）和酪氨酸羟化酶（TH ） ，这些神经末梢也可见于肾上腺实质细胞处，终止于皮质的神经结构主要含 P物质、NPY 和 VIP。肾上腺神经分布的另一特点是可由不同类型（如NES/VIP、TH/VIP 、TH/NPY）的神经结构合并存在或交叉分布 9。此外，肾上腺癌组织的SYN 和 PGP 9.5 阳性细胞增多，这提示肾上腺皮质神经冲动除调节血流供应外，还在细胞水平上对激素的分泌有影响 10。五、迷走肾上腺（异位肾上腺，副肾上腺）少数肾上腺细胞在胚胎期可迁移到异常位置并发育成迷走肾上腺。迷走皮质比迷走髓质多见，皮质-髓质复合型较少见。有迷走肾上腺者，一般正常肾上腺仍存在。偶可一侧缺如。迷走肾上腺的可能位置主要是肾上腺周围的脂肪和结缔组织内、肾脏、腹主动脉旁、脾脏附近、胰腺、肝脏、盆腔、睾丸、卵巢、子宫阔韧带、阴囊、阴道壁，甚至颅内 11,12。嗜铬细胞与交感神经细胞同源，后者分布更广，故异位性单纯髓质型嗜铬细胞可出现于机体的各部位。【胚胎学】肾上腺由皮质和髓质组成，二者的起源不同。一般认为，皮质起源于中胚层，髓质起源于外胚层。一、肾上腺皮质肾上腺皮质来自排列于生殖嵴附近的体腔内层的中胚层细胞。至妊娠 2 个月，神经外胚层细胞移行进入原始皮质而形成髓质，开始形成胎儿肾上腺。至妊娠中期，肾上腺体积随其血管增多而迅速增大，甚至暂时超过肾脏的体积。至妊娠 46 个月，肾上腺外表的一薄层皮质细胞的发育趋于成熟，形成永久性皮质。肾上腺内部的胚胎皮质含肾上腺细胞团的大部分，在出生时相当于整个肾上腺的 3/4。出生后，胚胎皮质迅速退化，至出生 2 个月左右仅占 1/4，1 岁左右消失。 Bocian-Sobkowska 等发现，胎儿出生后的胚胎肾上腺退化可分为两个时期：自出生时至 2 周龄时退化很快为快速退化期；从 2 周龄至 1 岁龄左右为缓慢退化期。在快速退化期，胚胎肾上腺从 8017 mm3（38 例）降至 248 mm3（从容量的 70%降至 3%） ，肾上腺实质细胞数从 3109 降至 0.15109（从总数的 40%降至 5%） 13。退化过程实际上是实质细胞大量凋亡（凋亡指数约为 0.200.30）和出血性变化的结果，而永久性皮质不断增殖，至出生时，已形成皮质球状带和束状带。胚胎皮质退化和永久性皮质增殖，使肾上腺的总重量在出生后迅速下降（1 岁时降至 34g） ，这可能与来自胎盘的雌激素和母体垂体 ACTH 的急促消失有关。此后肾上腺的生长与躯体生长平行。肾上腺皮质网状带在出生后第一年开始发育，至出生后第三年，永久性皮质的发育已完成，形成由外而内的球状带、束状带和网状带。青春期前，肾上腺发育极慢，整个变化以皮质为明显。类固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1,SF-1）属一孤儿