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本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布附件5:化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求一、概述依据药品注册管理办法及相关规定、 注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案制定本要求。化学药品注射剂由于潜在的风险度高, 对其批准后的处方工艺的变更应更加重视,需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。化学药品注射剂上市后的处方工艺变 更一般包括但不局限于以下情形:处方变更:包括变更辅料种类;变更辅 料用量;变更辅料来源、型号或级别;变更原料药来源。工艺变更:包括变更药品生产工艺;变 更药品生产设备;变更药品生产过程质量控制方法及限度。这些变更可能因其影响程度不同,而 对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响,因此需要根据变更的实际情况,进行相应的研究工作,以评估对产品质量的影响,从而保证上市产品的质量。有关内容可参考化学药品补充申请研究技 术指导原则等技术指导原则。二、处方变更相关研究的一般要求(一)辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几类:渗透 压调节剂、pH 值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批 处方中的一种或几种辅料。 辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响,需要进行较为全面的研究工作。需要强调的是,辅料选用应遵循以下基本原 则:(1)应采用符合注射用要求的辅料。 (2)在可满足需要的前提下,注射剂所用辅本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布料的种类和用量应尽可能少。 (3)应尽可能采用常用的注射用辅料。使用已批准上市的注射用辅料,应提供 辅料来源及质量控制的详细资料,包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等,有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用 标准的国产或进口辅料,可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求,并制定内控标准;且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径 辅料,由于存在一定的安全性担忧,应按相关要求同时进行辅料注册,提供相应的试验和/或文献资料,以保 证该辅料使用的安全性。(二)辅料用量变更辅料用量的变更包括已批处方中一种或几种 辅料的用量增加或减少。如辅料用量增加,应关注用量是否在合理的用量范围。一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断,如超出常用范围,则应评估对产品安全性的影响。如辅料用量减少,应关注其对产品质量特别是产品的有效期等的影响。辅料用量增加和减少均可能影响药品的 质量或安全性,需要进行较为全面的研究工作,证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求。(三)辅料来源、型号或级别变更辅料来源的变更是指变更辅料的生产 商。由于注射剂中所用辅料种类复杂,结构差别和质控差别较大,不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同,辅料质量可能存在差别,因此应评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化。不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性 质,与此相对应的可能具有不同的质量和安全性。本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布因此,辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要 进行全面的质量控制、安全性或有效性研究。(四)原料药来源变更由于不同生产商生产 同一原料药的生 产工艺、生产环境(温度和湿度)、生产设备、技 术人员情况等可能不同,由此均会对原料药的质量产生影响,因此一般需要进行比较全面的质量控制验证工作。总之,已上市注射剂药 品处方变更的具体情形较为复杂,可能涉及到多个变更,也可能存在由一个变更导致的关联变更,需要生产企业深入分析变更的程度,进行相应的研究工作,全面评估处方变更对药品质量的影响,进而评估对产品安全有效性的影响。表1列出了已上市注射剂处方变更需要进行的相关研究工作。表1注射剂处 方变更需要进行的相关研究工作变更情况 研究验证工作变更 辅料种 类:增加辅料种类或替换原有辅料删除原有辅料17,91016,10辅料用量变更:增加辅料用量减少辅料用量16,81016,10变更 辅料来源、型号或级别 16,911,变更原料药来源 26,11研究验证工作1说明变更具体情况,阐述处方变更的依据,提供新处方的研究过程和确定过程。2对变更前后产品进行质量对比研究,包括方法的再验证。研究变更后对检测方法的影响,如辅料变更是否会干扰原有检查方法等。重点本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布对杂质、无菌、细菌内毒素/ 热原、分子量分布等项目的变化情况进行研究。对杂质谱的变化应详细分析,说明杂质种类(包括结构)和数量的变化。3在方法再验证的基础上,对质量标准的影响进行研究和必要的修订。处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全有效性的辅料时,应视具体情况进行定量检查,酌情订入标准;因辅料的干扰、或产生新的杂质,进行方法的修订等。4对3批样品按现行质量标准进行检验。5对至少13批样品进行36个月加速及长期留样考察,并与原产品稳定性情况进行比较。6如产生新的杂质,或原有杂质的数量增加,则应考虑对新杂质进行安全性试验验证,或提供相关的文献依据。相关的技术要求可参见杂质研究的技术指导原则。7新开发辅料、首次应用于注射途径辅料,应按相关要求同时进行辅料注册,提供相应的试验和/ 或文献资料,以保证该辅料使用的安全性。8辅料的用量超过常用范围时,因可能存在一定的安全性担忧,应进行相应的毒理研究或提供相关文献资料,证明其用量安全。9进行特殊安全性试验(包括过敏性、溶血性、局部刺激性等)。10对疗效和安全性产生重要影响的,应考虑进行临床试验,以评估并确保变更后产品的安全有效。11详细说明变更前后原料药和辅料的生产工艺过程、质量标准、稳定性等变化情况。对变更前后的原料药和辅料进行全面的质量对比研究,研究所采用的方法需经过验证,重点考察变更后杂质、纯度、以及影响制剂质量的质控指标是否保持一致。三、生产工艺变更相关研究的一般要求注射剂的生产工艺一般包括:配制(浓 配法、稀配法)、溶解、混合、滤过、除热原、灌装、灭菌、冻干等步骤。已上市注射剂生产工艺发生变更后,需根据生 产工艺的变更本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布是否涉及药品生产的关键环节或重要参数,评估变更对产品质量的影响,进而评估对产品安全有效性的影响。已上市注射剂生产工艺变更一般包括以下三种情况:(一)变更生产设备生产设备变更的情况较为复杂。1简单的设备变更 如运送注射剂辅料的非自动或非机械性 设备变更为自动或机械性设备,一般认为这种变更对产品质量产生的影响较小,研究验证工作相对比较简单。2复杂的设备变更 如:(1)用不同操作原理的灭菌设备替代原 灭菌设备;(2)在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备,但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致;(3)从原无菌生产线中删除生产设备;(4)变更无菌生产的洁净区;(5)使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备,但该设备与原冻干设备操作参数不同等。上述变更对药物质量影响会较大,其中第( 1)(4)项涉及到无菌操作步骤,可能导致无菌保证水平的变化,需要进行相关研究,以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求。其他需要进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响。(二)药品生产过程变更根据生产过程的复杂程度,注射剂的生 产过程变更会有不同的情况:1药品生产过程或生产工艺发生了重大 变化如:(1)冻干工艺改为无菌分装工艺;( 2)除菌工艺过程的变更,如增加、删除或替代原灭菌步骤;变更灭菌方法,从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种,将无菌生产工艺变更为终端灭菌工艺等;也包括变更无菌生产过程的滤过参数(如流速、压力、时间、或体积,但滤过材料或孔径不变)等。本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布这些重大变更对药品的杂质水平、质 量标准、安全有效性可能会产生显著的影响,如灭菌工艺的变化(如灭菌温度提高,灭菌时间延长)可能产生新杂质进而导致安全性的担忧。因此上市后产品工艺的变更应充分考虑对产品质量的影响,以保证临床使用的安全性。工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更,需要进行相关的研究和验证工作。一般地,灭菌或除菌工艺的变更不能降低 产品的无菌保证水平,且应进行系统的灭菌工艺验证工作。注射剂灭菌工艺的选择应符合以下原 则:(1)大容量注射剂的灭菌应采取终端灭 菌工艺,首选过度杀灭法(F0 12),如产 品不能耐受过度杀灭 的条件,可考虑采用残存概率法(8F012),但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其他F0值小于 8的终端灭菌条件的工 艺,原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件,应尽量优化处方工艺,以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受,则应考虑选择其他剂型,而非大容量注射剂。(2)冻干粉针剂一般采用符合相关GMP条件的无菌生产工艺,以保证SAL不大于10-3。无菌原料药直接分装制剂的生产过程应在严格符合相关GMP条件的无菌条件下进行,同时需要对直接接触药品的包装材料和容器、制剂设备等采用适当的方法灭菌。(3)小容量注射剂的灭菌要求原则上与大容量注射 剂相同。应首选终端灭菌工艺,相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺的品种,且为临床必需品种,可考虑采用无菌生产工艺。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种,建议修改为终端灭菌工艺,技术要求同大容量注射剂;对确实无法采用终端灭菌工艺的品种,应修改为无菌生产工艺,技术要求同冻干粉针剂。为保证注射剂灭菌的可靠性,灭菌工 艺应进行验证并提供相关的工艺验证资料。部分验证工作可结合生产线验证一并进行。本文由 www.zhanguan.cc 整理 www.czzdm.com 发布本文由 www.buyingyourdream.com 整理 www.018tuan.com 发布采用终端灭菌工艺的注射剂的灭菌工 艺验证主要包括灭菌前微生物污染水平测定,如灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定;热穿透试验;微生物挑战试验,即所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战,生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用无菌生产工艺的小容量注射剂和 冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证。其中设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的常规内容;培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证,是判断无菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括培养基模拟灌装验证试验,最少在线灌装三批,每批的批量详见表2,每瓶产品均应进行无菌检查,判断该试验是否合格的标准见表2;除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验
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