乙肝再激活机制及预防医脉通 2014-01-12 发表评论 分享文献标题： Hepatitis B in immunosuppressed cancer patients: pathogenesis, incidence and prophylaxis.文献来源：Crit Rev Oncol Hematol 2013 Jul 87 1 :12-27 乙肝是一个全球性的健康问题，其流行有地域性差异。有报道称，约有 20 亿患者曾经感染过 HBV，其中 3.5-3.8 亿是慢性携带者。在乙肝疫苗出现之前，20%的亚太人群及近 1%的澳大利亚人 HbsAg 呈阳性。在美国及西欧的一些国家，由于新生儿疫苗广泛接种，HBV 急性感染已明显下降，但是慢性感染仍十分流行。其原因包括 HBV 流行区来源的移民、围产期感染、日常接触和危险行为的传播等。慢性乙肝的定义为 HbsAg 阳性六个月以上，且无论有无转氨酶持续升高。慢性 HBV感染的自然病程由病毒复制和宿主免疫反应的相互作用决定，可分为以下三个阶段：（1）免疫耐受期（高病毒载量，ALT 正常，肝组织学无明显异常）；（2 ）免疫清除期（HbeAg 阳性，波动的 ALT 和病毒载量）；（3）低复制期（HbeAg 阴性，病毒载量2ULN+HBV 病毒载量上升 1log10 或绝对病毒载量大于 20000IU/ml。HBV 再激活常见于如下几种情况：实体器官移植后使用的免疫抑制剂、治疗恶性血液疾病的化疗药物、治疗自身免疫系统疾病的免疫抑制剂。在机体免疫系统受到抑制时，病毒大量复制，从而感染大量的肝细胞。当免疫力恢复时，机体免疫系统攻击受感染的肝细胞，可能出现严重的肝炎。在大多数的病例中，免疫系统的再激活通常发生在免疫抑制的恢复阶段，比如细胞毒性的化疗和免疫抑制剂结束后1 周到 3 个月中。HBV 再激活的重要性主要体现在其可能引起的严重肝炎，同时用口服抗病毒药的预防措施也十分简便。HBV 再激活的临床表现轻者为无症状，重者可为暴发型肝衰竭导致死亡。对 HBV 再激活的病毒学和生物学特征认识不足，会导致严重的临床结果。故应提高对 HBV 再激活的重视，同时要了解其发生的时间和机制，如何治疗和预防乙肝的再激活。在这篇综述中，作者总结了 HBV 再激活的发病率和危险因素，以及在因实体或血液系统肿瘤而接受细胞毒性化疗的病人中，应如何预防和治疗可能出现的 HBV 再激活。对于携带乙肝病毒（HBV）的肿瘤病人来说，接受化疗后免疫抑制状态下的 HBV 再激活是一个临床难题。因为 HBV 再激活不仅会造成严重的肝脏损伤，而且可能会中断治疗恶性肿瘤的化疗方案。来自意大利贝尔加莫肿瘤学和血液学中心的 M. Mandal 教授对免疫抑制的肿瘤病人中 HBV 再激活的发病率、致病机制以及临床处理进行了综述，并且评价了其主要预防措施的意义。一、乙肝再激活的发病率和危险因素由于在接收到化疗的患者中未能广泛使用系统的 HBV 载量监测，HBV 再激活的发生率被许多研究低估了。事实上，有研究表明，以谷丙转氨酶（ALT）上升为标准，在因乳腺癌接受化疗的慢性乙肝病毒携带者中，HBV 再激活发生率为 24。而如果采用系统的HBV DNA 监测，将有 41的患者被认定为有 HBV 再激活。化疗可以高度抑制免疫系统，同时可能导致 HbsAg 阳性病人体内乙肝病毒的大量复制。无论化疗开始之前血清 ALT 水平如何，这种情况都可能发生并且可能导致 HBV 相关疾病的高发病率和死亡率。由于癌症是目前人类首要的死因，很多患者可能会在其一生中接受化疗。尽管在这部分人群中 HbsAg 阳性率较低，但是预防化疗引起的 HBV 再激活是一个重要的医学问题，甚至比流行地区的乙肝感染更重要。1、实体肿瘤患者一项 Yeo 等人领导的前瞻性研究，报道了在血清 HBsAg 阳性常规化疗乳腺癌患者中，系统 HBV 载量监测与常规 HBV 载量监测（即在 ALT 升高的时间检测）诊断 HBV 再激活准确率的比较。该研究共纳入 41 例患者。用常规监测标准共发现 10 例 HBV 再激活病人（24 ）。但在系统 HBV 病毒载量监测下，另外七名患者（17/41：41 ）被诊断，这些病人在临床上均不出现肝炎症状。在 HBV 病毒再激活的患者中，有 71提前终止或延误化疗方案。而没有病毒再激活的患者中，只有 33提前终止或延误化疗方案。此外，综合几个不同的个案研究报告分析，用环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨蝶呤治疗肺癌，以及氟尿嘧啶治疗胃肠癌，甲酰四氢酸治疗乳腺癌的患者中，HBV 病毒再激活率介于 20和 40。其中乳腺癌患者 HBV 再激活率最高（41 ）。另一项前瞻性研究强调指出，免疫抑制程度比肿瘤本身的恶性的程度对 HBV 再激活的发展影响更显著。在接受常规细胞毒性化疗的乳腺癌患者中，蒽环类药物结合甾族化合物治疗，以及化疗前的病毒载量是 HBV 再激活的危险因素。但必须注意的是，不同的研究分析测量病毒载量的方法不同，缺乏标准化，这有可能限制我们正确的理解问题。还有研究表明，肝动脉栓塞法化疗（TACL）可以重新激活乙肝病毒，HbeAg 阳性肝细胞癌（HCC）患者在接受 TACL 时应密切监测 HBV 再激活。其中 83 例接受 TACL 的患者中，28（33.7 ）位患者发生 HBV 再活化。HBeAg 血清阳性是乙肝病毒重新激活的唯一的独立预测因素。其中三名患者（10.7）死于由于 HBV 再激活引起的肝功能失代偿。该研究还评估了肝癌患者在接受 TACL 治疗前使用拉米夫定的疗效。主要评价其是否可以减少由于 HBV 再激活而导致的肝炎。利用多变量 Cox 回归模型，研究人员发现基线水平 HBV 病毒载量大于 104copies/ml 是肝炎的唯一独立预测因素。总之，在这项研究中，预先使用拉米夫定表现出良好的疗效，减少由于 HBV 再激活引起的肝炎，以及在 TACL 期间的肝炎发病率。2、血液系统恶性疾病血液系统约 70-80的恶性淋巴瘤是 B 细胞来源，而90的 B 细胞淋巴瘤在细胞表面表达 CD20。 CD20 是一个合适的靶点，因为它不脱落，调制或内化。利妥昔单抗（抗CD20）进入治疗方案极大地提高 CD20 阳性淋巴瘤的患者的预后，但是它已经被确认与HBV 再激活相关。已有报道显示，即使是那些已治愈的乙肝病毒感染者在进行全身化疗时，特别是含有利妥昔单抗的方案，HBV 复制会重新启动，血清中 HBV 病毒载量增加。在复发或难治性B 细胞淋巴瘤患者中的 II 期临床试验中，利妥昔单抗在 6-9 个月的平均期限内几乎完全耗尽所有的正常成熟 B 细胞。恢复到正常水平可能需要 9-12 个月。在使用利妥昔单抗之前，癌症化疗过程中发生 HBV 再激活的 HbsAg 患者有 24-53。 Yeo 和 Johnson 报道，24的 HBsAg 阳性淋巴瘤患者接受全身化疗后发生 HBV再激活。 Lok 等人报道，48的 HBsAg 阳性淋巴瘤患者接受全身化疗后发生 HBV 再激活。Lau 等人进行了一项随机试验，共纳入 30 例 HBsAg 阳性的淋巴瘤患者。他们发现，在全身化疗时接受抗病毒预防的 15 位患者中没有出现 HBV 再激活，但 15 名未接受抗病毒预防的患者中有 8 名（53）出现 HBV 再激活。最近， Pei 等也报道在接受利妥昔单抗治疗的 HBsAg 阳性淋巴瘤患者中，HBV 再激活发生率极高。 10 名病人中有 8 位（80% ）出现 HBV 再激活。3、利妥昔单抗与 HBV 再激活强烈相关的研究一项关于 HBsAg（-）/anti-HBc （+）弥漫性大 B 细胞患者的研究，旨在确定使用利妥昔单抗的患者中 HBV 再激活的比率，并与常规治疗患者的 HBV 再激活率进行比较。调查结果显示，利妥昔单抗的使用量与乙肝病毒再激活显著相关。这项研究共有 80 位 HbsAg 阴性、接受 R -CHOP （利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙）或者 CHOP 方案的淋巴瘤患者。共有 5 位（6.25）患者发生HBV 再激活，均为抗-HBc 阳性、乙肝表面抗体阴性、并曾接受 R-CHOP。21 个接受 R - CHOP 方案，抗-HBc 阳性患者中有 5 位（23.8）发生 HBV 再激活。男性、在淋巴瘤诊断时缺乏抗-HBs 抗体、使用利妥昔单抗，是 HBV 再激活三个重要风险因素。因此，不管 HbsAg 阳性还是 HBsAg 阴性的患者，包括抗-HBc 阳性和/或抗- HBs 抗体阳性和/或 HBV-DNA 阳性的患者，被认为是使用利妥昔单抗加类固醇联合化疗出现 HBV 再激活的高危人群。另一项研究报道中， 244 例 HBsAg 阴性接受全身化疗淋巴瘤患者，8 例（3.3）发生 HBV 再激活。这 8 例病人都是抗-HBc 阳性和/ 或抗- HBs 抗体阳性。此外，HBV 再激活在利妥昔单抗加类固醇组合组的发病率较高，达 12.2（6/49 例）。多因素分析表明，利妥昔单抗加类固醇组合化疗是 HBsAg 阴性的患者发生 HBV 再激活的危险因素。该研究还报道了其他少有人知道的单克隆抗体，包括 Alentuzumab（抗 CD52）和英利昔单抗（抗肿瘤坏死因子）。所有这些试剂都可导致深刻而持久的免疫抑制，这就有可能导致治疗后 HBV 再激活。Esteve 表示可能使用英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者应在治疗前进行测试乙肝血清学标志物，如果阳性应积极进行使用抗病毒治疗可以做为再激活的预防措施。此外，在血液系统恶性肿瘤治疗过程中，乙肝病毒再激活的风险变得更大，特别是淋巴瘤和那些经历造血干细胞移植（HSCT ）的患者。因为这些患者往往会接受强烈骨髓抑制治疗方案，并且这些恶性肿瘤本身的影响经常出现免疫缺陷的状态。HBsAg 阳性患者在造血干细胞移植前接受高强度的肿瘤细胞减灭治疗和大剂量化疗后，HBV 再激活率平均约为 50。在接受自体造血干细胞移植的（HCT）患者中，HbsAg 阳性患者由于乙肝病毒再激活引起的的肝炎风险是 HBsAg 阴性的患者的 33 倍。此外 HBsAg 阳性患者 HCT 前血清中可检测到 HBV 病毒载量，其发生 HBV 再激活的风险是没有检测到血清 HBV 载量患者的9 倍。高 HBV 病毒水平（ 105 拷贝/ ml）是 HBV 再激活最重要的危险因素之一。该研究共包括 803 例接受异体 HSCTs 患者的血清学和肝相关的临床结局。这些病人的中位随访期为 83 个月。721 例 HBsAg 阴性的患者中出现了 2 例长期 HBV 相关性肝炎。而在 82 例 HbsAg 阳性患者中出现了 16 例长期 HBV 相关性肝炎。研究表明，HbsAg 阳性患者在接受 HSCT 后有相当比例的患者出现长期的肝脏并发症。此外， HbsAg 阴性 /anti-HBc 阳性的病人接受造血干细胞移植后 HBV 再激活发病率以及危险因素都不清楚。4、抗-HBc 阳性患者的 HBV 再激活乙肝病毒因化疗再激活主要发生在 HBsAg 阳性的患者，但也可以在血清学 HBsAg 阴性抗 HBc 抗体阳性和/或抗-HBs 阳性患者的观察到。随着最近利妥昔单抗的使用，HBV 再激活的报告越来越多，在已治愈的乙肝病毒感染患者中也有报道。研究显示，近 20HBV再激活的患者死于相关的肝功能衰竭。HBV 再激活在造血干细胞移植的恶性血液病患者也较常见。尽管血清中存在抗-HBs抗体，乙肝病毒也能在急性肝炎临床痊愈后在体内持续存在数十年。这一现象为解释化疗或免疫抑制前 HbsAg 阴性患者 HBV 再激活的发病机制提供了依据。急性肝炎的恢复并不代表完全消除乙肝病毒。即使 HBsAg 阴性/ 抗-HBc 阳性患者中，这些患者被认为已经清除了 HBV 感染，HBV 还可以在大部分肝脏和外周血单核细胞中复制。这些患者被称为隐匿性 HBV 感染。隐匿性乙肝（OBI）为 H