1 感情神经回路的可塑性 环境如何影响基因表达 摘要：最近，我们（Fox 等人，2005）描述基因与环境的交互作用（涉及到儿童气质 和母亲的社会支持），在儿童纯合子或杂合子中发现了增强的行为抑制，因为血清素转运 基体（5HTTLPR）短等位基因 儿童的母亲报告了低的社会支持。在这里，我们提出一个模 型，即感情回路的可塑性，描述遗传基因倾向和个人所处环境之间可能互相作用的方式。 具有频繁恐惧倾向的儿童（和 5HTTLPR 短等位基因）更有可能体验到有显著威胁的照护 环境。这反过来将会加重改变对威胁至关重要情感神经回路的注意偏好，并且在儿童中提 高并维持忧虑的行为。 关键词：气质；基因与环境交互作用；对威胁的注意偏向；养育 应激反应方面的个体差异表现出早期生活行为的稳定方面，并且反映脑功能的各个方 面。行为遗传学的研究在这些差异中涉及到基因和环境的关系，特异性基因和环境事件 塑造大脑功能特异性方面的方式仍然是不精确的。然而，关于这些特定的路径，最近的工 作提供了重要的线索。尤其是，出现的调查结果意味着与神经递质血清胺 5羟色胺（5 HT）功能相关联的特异性基因在生长发育期间与社会应激源相互作用，塑造在应激反应中 所涉及到的神经回路的功能。 基因与环境交互作用的研究 一系列最近研究报告为基因与环境交互作用提供了证据（为基因环境的名称）通过 了一种蛋白质，它在 5羟色胺（5 HT ）对行为的作用方面至关重要。这种蛋白质调节从 神经元中释放 5 HT 的命运。这种蛋白质的每个在遗传基因源上变体即是众所周知的血清 转运蛋白的多态性表达（5HTTLPR ；Caspi 等人，2003；Kaufman 等人，2004）。血清素 转运体（5HTTLPR）基因有两个主要的功能等位基因：一种长等位基因和一种短等位基因， 连同另外一条长的变异等位基因，它的行为表现在功能上，像短等位基因。纯合子 （homozygous）的个体有要么长要么短的两个副本。杂合子（heterozygous）的个体有这两 个副本中的一个。大体上，基因与环境和这种特殊基因相互作用的研究意味着对 5HTTLPR 的短等位基因纯合子个体和遭受重大应激的个体更有可能表现出严重的不适应行 为，相对于长等位基因的纯合子的个体而言，即遭受相似程度应激的个体。杂合子的个体， 有长等位基因和短等位基因中的一个副本，通常落在中间某处，展现出一种更不适应的结 果（与长等位基因的纯合子个体相比较的话），而略微少于短等位基因的纯合子个体。2 举例来说，Caspi 等人（2003）发现，相对于长等位基因的纯合子个体暴露到这样的 应激中而言，5 HTTLPR 短等位基因的纯合子个体被暴露到五个或者更多的压力大的生活 事件中更有可能体验一个主要的压抑情节。Kaufman 等人（2004）报告携带有短等位基因 的儿童，并且他们有一段被虐待的历史，他们更有可能对抑郁提供证据，如果这些儿童的 照护者报告他们自己处于高应激之下。这两个研究，来自这个特别的基因 环境交互作 用的结果报告精神治疗的结果。Caspi 等人（2003）调查了抑郁的可能性。Kaufman 等人 （2004）在被试中的压抑症状上报告。 最近的一篇文章中，我们（Fox 等人，2005）在行为抑制的气质特性中被选择的少年 儿童中，报告了相似的基因与环境的交互作用。在生命的最初的几个月里，行为抑制的信 号是可发觉的。举例来说，当呈现新奇的听觉的和视觉的刺激，显示出高运动反应性和负 性感情的婴儿，更有可能显示行为抑制，如初学走路的婴儿和学龄前儿童的。 （Fox，Henderson ，Rubin ，Calkins，& Schmidt，2001 ）当面对新奇的事件时，行为抑制 的儿童会停止他们正在进行的活动，并且撤回去亲近他们的照护者。当面对不熟悉的同侪 或成人，他们也可能使自己隔离起来。这种行为的风格出现在生命的早期，与应激的生理 学的印迹、与不熟悉同侪的社会性的寡言少语，童年期的低的自我概念都有相关，而且它 可能是随后的心理病理学的一个危险因子（Perez- Edgar & Fox ，2005）。 我们调查了童年期行为和两个 5-HTTLPR 变体之间的关系。如上所述，这种蛋白质作 为引起 5羟色胺（5 HT）作用行为的中介通过调节 5羟色胺（5 HT ）的释放，从神经 元到突触间隙，这个间隙把两个通信神经元分开。我们发现具有 5-HTTLPR 的变体的低活 动性的儿童并且其母亲报告出体验到低的社会支持，相对于具有相似的 5 HT 基因，但是 其母亲报告更多的社会支持的儿童而言，这些儿童在 7 岁时更有可能显示行为的抑制。基 因与环境的交互作用表明具有高活动性基因的儿童会被“保护”以免表现出抑制，即使他 们的母亲报告体验低的社会支持。而且，在有着低水平的社会支持的儿童中，儿童的 5HTTLPR 强烈地与抑制相关；然而，有着高水平社会支持的儿童，与 5HTTLPR 没有这种 关联出现。 这些数据扩充了早先工作的调查结果，在预测行为的结果方面报告环境应激和基因的 交互作用。不像其它的研究，虽然，Fox 等人（2005）研究以非精神治疗的结果通过一个 具有代表性的发展中的儿童样本来呈现数据。但是像其它论文一样，它并没有提出作用机 制或者过程，通过环境的应激源来影响变异，并且在基因型上创造出一种特殊的表型结果。3 5HTTLPR 的神经生物学 5HTTLPR 短的和长的类型会生产出蛋白质，它被大家所知，作为再吸收的转运体。 这些蛋白质位于突触里，间隙会分隔开两个通信神经元，而且在血清胺已经被释放之后， 这些蛋白质的功能就是把血清胺从突触中移开。把 5-HT 神经元从大脑中移开和在实验室 里的研究结果显示与独特的基因型相关的 5-HT 再吸收的转运体的不同类型会表现不同的 行为。这些早期的工作清楚地证明了 5HTTLPR 的功能性的结果。最近的工作已经描述了 5HTTLPR 不同的多态性或者变异性可能对现存的灵长类和人类的神经系统的功能的影响作 用。 5-HT 神经元，像神经元为其它的调节神经递质，在脑中通过宽广的分布式网络来形成 连接。5-HT 对行为方面的影响力被认为是通过神经递质对信息加工过程的作用来实现的。 涉及处理危险刺激的工作的神经元结构已经被特别精确的描述，而且 5-HT 被认为是调整 这一回路的机能（Gross & Hen，2004）。这一回路包含大脑腹内侧前额皮层（vPFC）， 一个参与决策的区域和杏仁核了，这一结构卷参与觉察那些突发事件，例如新奇的或威胁 性的事件。这两个结构都接受 5-HT 强健的神经分布。因此，杏仁核、大脑腹内侧前额皮 层（vPFC ）和它们之间的连结组成了一个被称为“大脑腹内侧前额皮层杏仁核”的神 经回路。与在实验室中血清胺再吸收的作用相一致，5HTTLPR 同样预测了“腹内侧前额皮 层杏仁核”回路的功能特点（Pezawas 等人，2005）。 最重要的议题之一是解决这些 5 HT 的映射对横跨发展影响之间的关系。在人类的神 经成像研究证明在前额- 杏仁核回路上有一个稳固的发展的影响力（Monk 等人，2003）。 动物模型的研究表明这些影响来自于 5-HT 的功能的发展变化（Gross & Hen，2004）。这 暗示了 5HTTLPR 和前额- 杏仁核回路功能之间的关系可能发生跨越式发展的改变。神经 成像研究还没有调查这一议题。 有趣地，动物模型建议 5 HT 对神经系统的发展上的作用浮现是通过和环境的交互作 用（Gross & Hen ，2004）。基于这些数据，环境的作用（action）与 5HTTLPR 的相互影响 是如何精确地塑造了大脑的功能和行为呢？在行为抑制的特殊案例中，母亲的社会支持报 告是如何影响儿童的 5-HTT 基因的表达，在一定程度上最终影响儿童表现出抑制行为的 倾向呢？我们提议一个模型，称为“感情神经回路的可塑性”，而且建议两个可能的补充 机制，基于焦虑领域的研究和我们自己在发展上的研究工作。首先处理的是照护者与行为 抑制的儿童之间相互影响的方式； 第二，注意偏向可能会发展由于气质的倾向性，照护者 的影响力，或它们的交互作用。4 照护者行为及社会的支持 研究结果意味着报告社会支持的水平与照护者行为的质量之间有关联。报告出高水平 社会的支持趋向的母亲对她们的婴儿更加的敏感（Crockenberg & McCluskey，1986）并且 对他们作为一个父母的角色更加的满意（Thompson & Walker ，2004）。另外的证据指出社 会支持的水平可能对气质上有抑郁倾向的婴儿的母亲是尤为重要。Crockenberg 和她的同 事发现社会的支持和母亲的敏感之间的积极的联想对易怒的婴儿是最重要的（Crockenberg & McCluskey，1986）。Pauli-Pott、Mertesacker 和 Beckmann（2004）发现母亲的不敏感 性可以通过婴儿的负性情绪性和低的社会支持的联合作用所预测。因此，社会的支持是一 个促进母亲看护行为的质量的因素，特别地为哪些在儿童早期有消极反应性历史的内向儿 童。 一个突然出现的研究指出母亲-儿童关系的质量会减少行为抑制早期和晚期形式之间的 联系，这样的话一些行为内向的儿童的父母与儿童之间以一种方式相互影响会恶化或维持 他们孩子的性情。在我们自己的研究中，我们已经识别这样一群孩子，他们在 4 个月大的 时候就对新奇的事物表现出一贯地退缩，并且由于苦恼的倾向接受到母亲不敏感的照护。 举例来说，Ghera、Hane、Malesa 和 Fox （2006）发现4 个月大的婴儿对新奇的刺激做出 负面地回应，并且被很难使心情平静的母亲的关注，接受的是低水平的母亲的敏感性。 Hane、Fox、Henderson 、and Marshall（2006）发现 9 个月大的婴儿表现出对威胁刺激的高 水平的行为回避，和一个右前额的脑电波不对称的相应模式（它本身是横跨儿童早期的一 个继续抑制的决定因素；见 Fox 等人，2001），接受低水平的母亲的敏感性。Hane 和 Fox（2006）报告在实验室中，受到低质量的母亲看护的婴儿表现出较多的害怕和较少的 社交能力，较多的负面情感，当他们在家中与母亲在一起相互影响的时候，会有一个右前 额的不对称脑电波模式。总的来说，这项研究提出母亲照护行为的质量塑造行为抑制的发 展，可能藉由改变对应激和新奇的事物的反应性的神经系统（见评论 Parent 等人，2005， 对啮齿动物的平行研究）。 对威胁的注意偏好 第二个机制涉及到对威胁的注意偏好的发展，是通过体验可能影响行为抑制潜在的神 经系统。使用许多不同实验范式得到的各种各样的数据意味着自我报告出的一个高程度的 忧虑症状的个体或者被诊断为焦虑性障碍的个体会对威胁显示出注意的偏好。当呈现反映 威胁的视觉刺激时，焦虑个体对这些刺激更加警觉而且会花费好长的时间从对它们进行的 视觉注意中转移出来（Mogg，Millar，& Bradley ，2000）在人类中，同样在其它的物种中，5 对于安全和生存来说，发现环境中威胁刺激的能力似乎提供一个重要的适合性的有利条件。 参与对威胁刺激的觉察的神经系统已经被很好地描述在非人类的灵长类动物，老鼠，和人 类，通过功能神经成像的使用（Monk et al.，2006）。这些系统包含先前被提到的在人类 中与威胁反应和 5HTTLPR 相关的“前额- 杏仁核”回路。 对威胁的有一个可提高的敏感性已经被建议在焦虑障碍中作为一种潜在的机制 （MacLeod，Rutherford，Campbell ，Ebsworthy，& Holker ，2002）。最近的一种元分析 Bar-Haim，Lamy ，Pergamin ，Bakermans-Kraneburg，& van IJzendoorn，2007）意味着在焦 虑个体中注意的分配可能是使个体偏向对威胁给予密切的注意的资源-配置系统的一部分。 如此的偏好可能是随着