已配製好的Kogenate FS在注射前可儲存於室溫，但必須在三小時內使用。 投與 Kogenate FS時，使用包裝內附的管線過濾器進行注射。當內附的管線注 射組無法使用時(例如，注射至外圍或中心管線)，請使用與Kogenate FS相容 的濾膜。注意：請勿以本品內附的注射組採血，因為其具有管線濾膜。當輸注前必須 採血時，請使用無濾膜的注射組，再以Kogenate FS通過濾膜進行注射。 一劑Kogenate FS可於1-15分鐘內完成投藥。投與速率須依不同病患的反應予 以調整。在Kogenate FS注射前或注射期間應檢測脈搏速率。若有脈搏明顯增 加的情形，降低投藥速率或暫時停止注射，可使上述症狀快速消失。3 劑型與效價Kogenate FS是冷凍乾燥粉體，置於單次使用之藥瓶內，共有250、500、1000 與2000國際單位(IU，單位)。每瓶Kogenate FS的標籤上，均以國際單位表示其血凝素因子重組體活性。此效 價指定所使用的第八因子濃縮液標準，係參考世界衛生組織(WHO)第八因子濃 縮液國際標準，並以適當的評估方法來確保結果的準確性。4 禁忌症對本製劑出現致命性過敏反應者禁用Kogenate FS，包括對小鼠蛋白或倉鼠蛋 白，或本藥品的其他組成成份(蔗糖、甘胺酸、組胺酸、鈉、氯化鈣、聚山梨 酯80、咪唑、tri-n-butyl phosphate和銅)有全身過敏性反應(anaphylaxis)。5 警語及注意事項5.1 過敏反應使用Kogenate FS曾有發生過敏反應的通報，包括全身過敏性反應。通報的症 狀包括臉部腫脹、潮紅、蕁麻疹、血壓下降、噁心、皮疹、躁動、呼吸短促、 心搏過速、胸悶、刺痛、風疹塊、和嘔吐。Kogenate FS含有微量之小鼠免疫球蛋白G (MuIgG)和倉鼠(BHK)蛋白 。以本製劑治療的病患可能會對這些非人類之哺乳類蛋白產生過敏反應。若症狀發生，請停用Kogenate FS並立即就醫。5.2 中和抗體在Kogenate FS投藥後曾有產生中和抗體(抑制劑，inhibitor)的通報，主要來自 先前未曾接受治療的病患(PUPs)。須進行適當的臨床觀察和 實驗室檢測，小心監測第八因子抗體的生成。6若未達到預期的血中第八因子 活性含量，或使用預期劑量後仍無法控制出血狀況，便應測量第八因子抗體的 濃度以進行分析。5.3 心血管危險因子有心血管風險因子或疾病的血友病患者，在接受第八因子治療，凝血反應恢復 正常後，其發生心血管事件的風險可能與非血友病病患是相同的。5.4 監測實驗室檢測 以一段式凝血分析來監測血中第八因子活性的含量，藉以證實已達到並維持 臨床上適當的第八因子含量。 監測第八因子抗體的生成。若未達到預期的血中第八因子活性含量，或使用 Kogenate FS預期劑量後仍無法控制出血狀況，應進行分析以證實是否出現 第八因子抗體，以Bethesda Units (BU)來定量抗體值。 若抗體值每毫升低於10 BU，在注射額外的Kogenate FS濃度後，也許能中 和抗體，並帶來適度的止血反應。 若抗體定量為每毫升高於10 BU，可能無法適當地止血。經過Kogenate FS 輸注後，抗體值可能會因為對第八因子產生的抗體再生反應而升高。在治 療或預防此類病患的出血情況時，必須使用替代性療法和藥物。6 不良反應使用Kogenate FS觀察到的嚴重不良反應為全身性過敏反應，包括氣管收縮反 應及(或)低血壓、過敏性反應，以及出現必須接受第八因子替代性治療的高效 價抗體。在臨床試驗中，最常見的不良反應( 4%)為未曾接受治療病患(PUPs)及接受最 少治療次數病患(MTPs)產生抗體、皮膚相關過敏反應(例如，皮疹、搔癢)、注 射部位反應(例如，發炎、疼痛)，以及中央靜脈導管(CVAD)相關的感染。6.1 臨床試驗經驗由於各項臨床試驗在不同的情況下進行，某種藥物在臨床試驗中所觀察到的不 良反應率，無法直接與其他藥物的臨床試驗結果進行比較，也無法反映出在臨 床實務上的不良反應率。針對73位曾接受治療病患(PTPs)的開放性臨床試驗中，在24,936次輸注中有 24個不良反應。 4%病患的不良反應報告，如以下表3所列。(A)(B)(C)(D)(E)(F)(G)(H)(I)(J)科基 血凝素第八因子注射劑(重組體) 250 IU/vial, 500 IU/vial, 1000 IU/vial, 2000 IU/vial Kogenate FS, Antihemophilic Factor (Recombinant), Formulated with Sucrose, 250 IU/vial, 500 IU/vial, 1000 IU/vial, 2000 IU/vial 衛署菌疫輸字第 000740, 000642, 000641 號With BIO-SET1 適應症及用法 治療A型血友病。 無關節損傷之A型血友病患童的常規預防。 常規預防性治療，用以防止或減少在A型血友病成人中的出血事件發生 頻率。說明Kogenate FS可用於治療典型的血友病(hemophilia A)，此型血友病已證實是 缺乏血漿中第八凝血因子活性所造成，為了矯正或預防出血，或者進行血 友病患的緊急或選擇性之手術，Kogenate FS提供了一個暫時補充凝血因子 的方法。在上一代產品KOGENATE的臨床研究中，產生抗體效價小於每毫升10個 畢氏達單位(Bethesda, BU)的病患，可持續顯現KOGENATE的臨床效果。當 抗體存在時，第八因子之需要劑量就不同，須依臨床反應與監測治療後循 環系統中第八因子量來決定(詳見“用量與用法”)。此情形亦適用於 Kogenate FS，因為其與KOGENATE具有相似的生物活性。Kogenate FS可作為常規預防性治療，用於減少病患出血事件的發生頻率， 並降低無關節損傷之兒童病患發生關節損傷的風險。Kogenate FS不含von Willebrands因子，因此不適用於治療von Willebrands 疾病。2 用量與用法僅供配製後靜脈輸注用。2.1 劑量 劑量和治療持續時間取決於第八因子缺乏的嚴重程度、出血的部位和範 圍及患者的臨床狀況。1在進行大型手術或出現危及生命的出血事件時， 應特別小心控制替代療法。 每瓶Kogenate FS之第八因子重組體(rFVIII)含量以國際單位(IU，單位)標 示於瓶上。根據世界衛生組織所定義的標準，1 IU (單位)的人類血液第八 凝血因子約等於1毫升新鮮混合人類血漿中所發現的第八因子活性含量。 體內第八因子最高含量增加的預估，可由下列公式計算而得，以IU/dL (或正常值%)表示：劑量(單位) = 體重(kg) x 預期第八因子增加含量(IU/dL或正常值%) x 0.5 (每IU/dL的IU/kg)或 IU/dL (或正常值%) = 總劑量(IU)/體重(kg) x 2 IU/dL/ IU/kg範例(假設病患的第八因子含量基值小於正常值的1%)：1. 體重70公斤的病患投予1750 IU Kogenate FS的劑量，可預期在輸注後， 其第八因子的最高含量會升高1750 IU x 2 IU/dL/IU/kg/70 kg = 50 IU/dL (正常值的50%)。2. 一位15公斤的兒童需要的最高含量為50%。在此情況下，適當劑量應為： 50 IU/dL/2 IU/dL/IU/kg x 15 kg = 375 IU。 應依據病患的臨床反應作劑量調整。不同的病患在其藥物動力學(例如， 半衰期、體內回復率)及對Kogenate FS的臨床反應方面可能會有所差 異。2,3,4雖然可採用上述之計算法來預估使用劑量，但仍強烈建議盡可能 進行適當的實驗室檢測，包括一系列的第八因子活性分析 。表1中提供了Kogenate FS用於出血事件之控制和預防的用藥指引。治療的 目標是將血漿中第八因子活性含量維持在表1中所述血漿含量以上(以正常 值%或以IU/dL表示)。表1 出血事件控制及預防之投藥出血類型輕度 輕微關節血腫、輕度肌肉 出血或口腔出血。 中度 肌肉出血、口腔出血、確 知的關節血腫、已知的外 傷。 重度 胃腸道出血。顱內、腹內 或胸內出血、中樞神經系 統出血、咽後或腹膜腔、 或髂腰肌鞘出血。骨折。 頭部外傷。所需的 第八因子含量 (IU/dL或正常值%)20-4030-6080-100劑量 (IU/公斤)10201530Initial: 4050 Repeat: 2025劑量頻率 (小時)如果有再出 血的證據則 重複劑量。1224812治療持續時間 (天數)直到出血情況 已緩解直到出血情況 已緩解直到出血情況 已緩解表2 手術期間處置的投藥手術種類小型 包括拔牙 大型 例如包括扁桃腺切除術、 腹股溝疝切開術、滑膜切 除術、全膝關節置換術、顱 骨切開術、接骨術、外傷所需的 第八因子含量 (IU/dL或正常值%)30-60100劑量 (IU/公斤)153050 手術前 達到100% 的活性。劑量頻率 (小時)12246-12小時， 保持第八因 子(FVIII) 活性在理想 範圍內治療持續時間 (天數)直到出血情況 已緩解。直到完全 復原。在73位曾接受治療病患(PTPs)(定義為接受治療時間超過100天)的臨床試驗 中，有1名存在抗體。其他72位病患，在追蹤超過4年後，並未重新產生抗體。針對未曾接受治療病患(PUPs)及接受最少治療次數(MTPs)兒童病患的臨床試 驗中，在60位病患中有9名病患產生抗體(15%)，6名為高效價抗體1 (5 BU)， 3名為低效價抗體。檢測到抗體的治療時間中位數為7天(治療時間範圍為2-16 天)。在針對Kogenate FS的Joint Outcome Study中5，64位基值為陰性的病患中， 有8位病患會重新產生抗體(12.5%)，2位病患因產生高效價(5 BU)抗體1而退 出研究。6位病患產生低效價抗體。檢測到抗體的治療時間中位數為44天(治療 時間範圍為5-151天)。於未曾接受治療病患(PUPs)的抗體資料已收集於許多上市後登錄 。抗體生成的檢測取決於分析方法的靈敏度和專一性。此外，分析中觀察到的抗 體發生(包括中和抗體)陽性率可能會受到幾個因素的影響，包括分析方法、檢 體的處理、檢體採集的時間、併用藥物及潛在疾病。由於這些原因，當比較 Kogenate FS的抗體發生率與其他藥品的抗體發生率時，可能會使人誤解。6.2 上市後用藥經驗由於不良反應來自樣本大小不確定群體的自願通報，所以無法估算出其確切的 發生率，亦無法與藥物的使用建立因果關係。下列不良反應在Kogenate FS核 准使用後發現。感覺系統味覺障礙由RODIN試驗7、法國全國性登錄(FranceCoag)8及英國血友病中心醫師組織 (UKHCDO)9所登錄的資料顯示，Kogenate FS於未曾接受治療病患(PUPs)的 抗體生成機率分別為38%、50%及35%，與之前曾通報的第八因子產品的抗體 生成機率10相似。和對照的重組第八因子產品相較，這些登錄的試驗顯示，在 未曾接受治療病患(PUPs)有較高趨勢的抗體生成風險。一項加拿大血友病中 心11的調查(2005至2012)和歐洲血友病安全監測(EUHASS)從2009至2013可取 得的登錄資料，報導Kogenate FS於未曾接受治療病患(PUPs)的抗體生成機率 分別為42%及31%，與觀察到的所有第八因子產品皆無統計上顯著的差異。8 特定群體使用8.1 懷孕懷孕類別C。目前尚未針對Kogenate FS進行動物生殖研究。當Kogenate FS用於孕婦時是 否會傷害胎兒、或影響生殖能力也未知。只有在明確需要的情況下，方可給予 懷孕婦女使用Kogenate FS。8.2 分娩與生產目前尚無第八因子替代性治療對分娩與生產方面的資料。Kogenate FS應僅限