原癌基因与肿瘤福建医科大学 徐建武【摘要】随着时代的进步，越来越多的疾病被相继发现和攻克，也有很多疾病人类久攻不下。肿瘤是人类至今不能轻松抵御的疾病之一，但是对它的研究在逐渐加深。人类对肿瘤发病机制的认识经历了一个漫长的过程，从过去单一的物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到目前的多步骤、多因素综合致癌理论，肿瘤神秘的面纱正在逐步被揭开。近年来,原癌基因在肿瘤发生过程中的作用越来越受到关注。【关键词】 肿瘤 原癌基因 抗肿瘤 一、原癌基因的概念原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。二、原癌基因的生理功能1970 年 H. Varmus 和 J. M. Bishop 研究小组发现 RSV 中的致瘤基因是src 基因，但是用 src 的 cDNA 和其他基因组 DNA 杂交，发现 src 的同源物普遍存在于动物细胞（如鸡、鸭、果蝇） 。原来 src 编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成份，在信号转导途径中有着重要的作用。新发现的原癌基因许多原来都是正常细胞生长所必需的生长因子及其受体。由于发生基因突变、扩增、重排，细胞生长的正常限度便被冲破，导致肿瘤的形成。机体还具备另一套控制基因,防止正常细胞过度生长。这些基因的突变、丢失，也会破坏细胞生长的平衡调节，使细胞生长失控。三、原癌基因的生理特性原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。原癌基因表达的特点如下：1、正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达主要有三个特点：具有分化阶段特异性；细胞类型特异性； 细胞周期特异性。2、肿瘤细胞中原癌基因的表达有 2 个比较普遍和突出的特点：一些原癌基因具有高水平的表达成过度表达；原癌基因的表达程度和次序发生紊乱，不再具有细胞周期特异性。3、细胞分化与原癌基因表达在分化过程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与细胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。四、原癌基因的激活原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）而致癌；也可以是原癌基因本身结构没有改变，而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。引起原癌基因突变的 DNA 结构改变包括点突变（如 90的胰腺癌有 ras 基因的点突变） 、染色体易位（如伯基特淋巴瘤的 t(814)，慢性粒细胞白血病的 Phl 染色体） 、插入诱变、基因缺失和基因扩增（如神经母细胞瘤的 Nmyc 原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区） 。癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与 DNA 结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。如下：1、插入激活。例如逆转录病毒 MoSV 感染鼠类成纤维细胞后，病毒基因组的LTR 整合到细胞癌基因 c-mos 邻近处，使 c-mos 处于 LTR 的强启动子和增强子作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞，又如禽类白细胞增生病毒 ALV 的 E 成分整合到鸡细胞基因组 c-myc 附近。可使 c-myc 激活。因此在基因治疗中使用逆转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。2、突变激活。典型的是各种 ras 基因的激活，ras 基因的表达产物 Ras 是一种小分子 G 蛋白，在信号转导中起重要作用，正常 Ras 的作用因其自身的 GTP 酶活性而受到严格控制，而突变了的 Ras 其 GTP 酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化。五、原癌基因与其他肿瘤相关基因在众多的遗传因素中，除了原癌基因，有两种基因在癌症的发展过程中也起着重要的作用。一种叫抑癌基因， 它是指由于其存在和表达而抑制细胞癌变的基因。另一种是癌基因，它是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。目前已经发现的癌基因和抑癌基因不下数十种，它们不仅为解释肿瘤的发生提供了重要的依据，而且可以通过检测这些基因的异常来早期诊断和预测某些肿瘤的发生。原癌基因与抑癌基因生物学性质差异：1、功能：抑癌基因在细胞生长中起负调节作用，抑制增殖、促进分化成熟与衰老，或引导多余细胞进入程序性细胞死亡 PCD，原癌基因的作用则相反。2、遗传方式：原癌基因是显性的，激活后即参与促进细胞增殖和癌变过程，而抑癌基因为隐性，只有发生纯合失活时才失去抑癌功能。3、突变的细胞类型：抑癌基因突变不仅可发生在体细胞中，也可发生在生殖系细胞中，并通过其遗传突变，而原癌基因只在体细胞中产生突变。随着原癌基因和抑癌基因的发现，极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。六、从基因入手抗肿瘤在疾病的基因治疗中，肿瘤的基因治疗是后起，然而进展极为迅速的领域。与其他体细胞基因治疗相比，肿瘤细胞作为基因治疗的靶细胞，具有两个优越性：其一，恶性肿瘤细胞有易识别的、较特异的表面标志（肿瘤相关抗原），因此易于体内目的基因的导向转染；医.学教育网搜集整理第二，肿瘤细胞是基因治疗要消灭的靶子（这与其它体细胞基因治疗的目的不同），目标较单纯，所以较少难以预测的后果，较为安全。 目前肿瘤基因治疗可考虑的目的基因有：抗癌基因，如 P53 等；癌基因反义链；药物敏感基因；细胞因子基因。转染了 P53 基因和癌基因反义链的肿瘤细胞，其恶性表型明显受控，出现逆转为正常细胞的征象。但肿瘤细胞是由于多基因突变的结果，单一基因的纠正前景并不看好。目前公认最有希望的是细胞因子基因治疗。因为细胞因子基因转染的肿瘤，可通过激活免疫系统来杀死肿瘤细胞，不必考虑肿瘤细胞本身恶性变的机制，易于达到治疗目的。目前困难之处在于如何将细胞因子基因在体内导向转染肿瘤细胞，这在目前还没有很理想的方法。目前采取的办法是在体外用细胞因子转染 TIL 细胞，使之本身能分泌细胞因子。如果能充分阐明原癌基因突变致癌的机理，从基因层面着手治疗肿瘤也不是不可能。基因治疗中可以分为两种形式：一种是基因矫正和转换，即将基因的异常序列进行矫正和精确的原位修复。二是基因添加和增补，既不去除异常基因，而是通过具有治疗意义的外源基因的定点整合，使其表达正常产物以补偿缺陷基因的功能。从目前的国内外的应用现状和发展趋势来看，基因治疗，不仅效果确切，有效率高，适应症广，而且靶向性强，精确定位，精确治疗，直接杀死癌细胞，对正常组织损伤极小。基因治疗为人类攻克肿瘤提供了新的思路和希望。随着时代的飞跃发展，相信在不久的将来，人类一定能够完全揭开肿瘤的真正面目，使饱受肿瘤煎熬的人们得以解脱，实现在人类医学史上划时代的重大突破。【参考文献】1、生物化学第七版 人民卫生出版社2、临床肿瘤学 杨顺娥 出版时间：2009 年 10 月 1 日 科学出版社 3、肿瘤学 全国卫生专业技术资格考试专家委员会 出版时间：2010 年 2月人民卫生出版社