乙型肝炎流行病学变迁乙型肝炎流行病学变迁 2010 年 4 月 28 日 中国肝炎防治基金会乙型肝炎(以下简称乙肝)是一个严重的公共卫生问题。全球 60 亿人口中，约 1/2 人口生活在 HBV 高流行区，约 20 亿人证明有 HBV 感染，34 亿人为 HBV 慢性感染，其中25%40% 最终将死于肝硬化和肝癌。世界卫生组织报告，全球前 10 为疾病死因中乙肝占第 7 位，每年因乙肝死亡约 75 万例1。根据我国卫生统计年鉴资料，2002 年我国发病前 10 位的传染病依次为病毒性肝炎、结核病、腹泻病、淋病、麻疹、伤寒、梅毒、疟疾、肾综合征出血热、猩红热 。病毒性肝炎占首位，年发病数约 66 万例2。1991 年美国 CDC 报告，全球 HBV 感染的地区分布分高、中、低三种类型(见表 1)。表 1 全球 HBV 感染的地区分布流行类型慢性感染流行率(%) 既往感染流行率(%) 主要感染年龄 高 8 4090 围产期和幼儿期 中 2%7 1655 幼儿期 低 2 415 成年期根据 19921995 年全国病毒性肝炎血清流行病学调查资料，我国属于 HBV 高和中流行区。但最近资料表明，近年来，乙肝流行病学特征已发生明显改变，主要与下列因素有关：(1) 不同 HBV 流行区之间的人口流动增加；(2) HBV 疫苗接种使人群对 HBV 的免疫力提高；(3) 社会经济状况改善，医疗服务项目增多，增加了医源性传播：(4) 生活水平提高使家庭内传播减少；(5)生活方式改变，如 IV 注射毒品、性乱行为等增加了HBV 水平传播；(6) 由于乙肝的各种治疗药物和方法导致 HBV 变异株的发生。近年来乙肝流行病学变迁主要表现在以下几方面：(一) 传播途径发生改变由于新生儿 HBV 计划免疫，母婴传播比例下降，但医源性传播、性传播及肠道外传播 (如静脉内注射毒品等) 明显上升。世界卫生组织报告，全球每年新发生的乙肝患者中，约 32是由不安全注射引起的。李艺新等调查我国云南等 10 个省安全注射 (一人一针注射)情况，1996 年该 10 个省的平均安全注射率仅为 18，通过3 年世界银行安全注射项目的实施，1999 年该 10 个省的平均安全注射率升至 63，但仍有 37为不安全注射。(二) HBeAg 阴性肝炎增多意大利分析 19751985 年 538 例慢性乙肝患者中，HBeAg阴性乙肝占 42%，但 1997 年 718 例慢性乙肝患者中，HBeAg 阴性乙肝升至 89%4，5。亚洲慢性乙肝患者中，HBeAg 阴性者日本为 19；中国大陆为 21，台湾为 20，香港为 11；印度为 166。在亚洲平均 50% HBeAg 阴性的慢性乙肝患者存在前 C 区突变。HBeAg 阴性慢性乙肝具有下列临床特点：(1) 中度/重度 HBV 相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大；(2) 与年龄相关：患者年龄较大；(3) 疾病自发或持续减轻极少发生；(4) 何时停药难以确定；(5) 治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短。如儿童时期发生 HBeAg 阴性乙肝，一般家庭内感染率高；肠道外暴露率低；急性乙肝发生率低；HBeAg 阳性率低。近年来，HBeAg 阴性的慢性乙肝流行率升高原因是：(1) 持续免疫压力导致突变株选择；(2)长期治疗导致病毒变异；(3) 前 C 和 C 启动子变异；(4) 检测方法的灵敏度提高。(三) HBV 感染和肝癌发病下降据世界卫生组织估计，HBV 疫苗接种组的乙肝感染率较未接种组下降 77。我国对河北、湖南、广东、广西、上海、北京等 6 个 HBV 疫苗观察点调查表明，接种组乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为 1.1%，未接种组为 15.8%，下降14.4 倍7。北京市通过多阶段随机抽样，分析免疫接种卡和传染病报告卡，评价乙肝疫苗免疫对乙肝发病率的影响8。北京市于 1988 年开始实施儿童乙肝疫苗计划免疫，1989 年建立乙肝疫苗免疫接种卡报告系统。19881992 年儿童乙肝疫苗的覆盖率为57.8%，19932001 年上升至 95%。乙肝病例报告从 1980 年开始。在实施乙肝疫苗计划免疫早期（1990 年），由于儿童乙肝疫苗的覆盖率低，04 岁和 59 岁儿童的乙肝发病率仍较高（分别为 20.5/10 万和 18.6/10 万），与整个人群的乙肝平均发病率接近（22.1/10 万）。 但随着儿童乙肝疫苗覆盖率升高，其乙肝发病率逐渐下降，至 1995 年 04 岁和 59 岁儿 童的乙肝发病率分别为 0.6/10 万和 3.4/10 万，2001 年分别为 0.4/10 万和 0.8/10 万。但 在 19902000 年间，成人乙肝发病率仍维持在较高水平 (见表 2)。 表 2 北京市 19902001 年乙肝发病率比较年份 乙型肝炎发病率 (/ 10 万) 04 岁儿童 59 岁儿童 全人群 1990 20.5 18.5 22.1 1995 0.6 3.4 16.87 2001 0.4 0.8 16.21婴儿常规乙肝疫苗免疫不仅可预防急性乙肝，还可降低慢性乙肝的发病率和死亡率。虽然目前评价乙肝疫苗免疫对慢性乙肝的影响为时尚早，但广西隆安县的研究表明，婴儿常规乙肝疫苗免疫可降低肝癌的死亡率9。该县于 1985 年对 110 岁儿童进行了乙肝疫苗免疫，1987 年开始实施儿童乙肝疫苗常规免疫，儿童乙肝疫苗的覆盖率维持在 89.8%左右。 从该县肿瘤监测系统收集肝癌的死亡资料，并对各出生群组于乙肝疫苗常规免疫前和 14 年后肝癌死亡率进行了分析，结果 1019 岁组的肝癌死亡率明显下降，19691988年为 5.7 /10 万，19962001 年降至 0.4 /10 万。虽然其他年龄组人群的肝癌死亡率也有所下降，但远不及 1019 岁组明显 (见表 3)。 表 3 不同年龄组肝癌死亡率（/10 万）比较年龄(岁) 1969-1988 年 1996-2001 年 下降 人数 肝癌数(死亡率) 人数 肝癌数(死亡率) 倍数 10- 1585365 91 ( 5.7) 484390 2( 0.4) 14.3 20- 836197 438 ( 52.4) 415159 53 (12.8) 4.1 30- 615279 807 (131.2) 261755 154 (58.8) 2.2 40- 530998 758 (142.8) 194943 162 (83.1) 1.7 50- 388921 469 (120.6) 159779 145 (90.8) 1.3 60- 456126 265 ( 58.1) 190543 118 (61.9) 0.9 台湾报告，614 岁儿童肝癌的年平均发病率由 19811986 年的 0.7/10 万，19861990 年为 0,57/10 万， 1990-1994 年降至 0.36/10 万。美国分析 19782000 年 HBV 感染情况，自 1981 年实施乙 型肝炎疫苗免疫后，乙型肝炎发病率有明显下降。 (四) HBV 变异株增加 HBV 的突变率较 高，其原因是：(1) HBV 通过逆转录不对称复制导致高突变率；(2) 病毒复制率高(每天产 生 101112 新的病毒颗粒)；(3) 某些 HBV 基因型突变率较高，如 C 基因型的前 C 区突变 率较 B 基因型高。 HBV 的不同基因区均可发生突变，但主要有以下几种：(1) S 区和前 S 区变异: S 基因“a”决定簇 G 145 R 变异，可产生免疫逃逸株，其与抗-HBs 的亲和力降低， 常规乙肝疫苗免疫无效。(2) C 区和前 C 区变异: 前 C 区 G1896A 变异，出现 TAG 终止 密码子，因此，不能编码 HBeAg；C 区启动子 A1762 T 和 G1764 A 的双变异，可使前 C 区 mRNA 的产量减少。HBV 前 C 区/核心基因启动子变异与血清 HBeAg 有关。HBeAg 阴性乙肝患者 G1896A 和/或 A1762 T 和 G1764 A 变异较 HBeAg 阳性患者更常见。HBV nt1762/1764 变异还与患者的临床类型有关，慢性乙肝重度和肝硬化患者中 nt1762/1764 突变株发生率高于非活动性 HBV 携带者及轻度和中度慢性乙肝患者。(3) P 区变异: 最常 见的是 HBV 多聚酶区发生 YMDD 变异，即 M 522 V 或 M 522 I 变异。前者常伴有 L 528 M 变异。长期应用核苷类药物治疗可能出现此类变异株。王宝恩等报告，应用拉米夫定治 疗慢性乙肝，1 年后 YMDD 变异株的发生率为 10%，2 年为 40，3 年为 58，4 年为 66，5 年为 81。 HBV 变异株可否直接致病？有研究表明，HBV 变异株可引起急性乙 肝包括暴发性肝炎，但至今尚无关于一开始即由前 C 区 HBV 变异株引起慢性乙肝的报道， 因 HBeAg 对 HBV 持续感染是必需的，因此，前 C 区变异株不能有效导致免疫耐受。HBV 变异株也不存在垂直传播，这与土拨鼠模型的研究结果不同。 (五) HBV 基因型研究 HBV 基因分型的标准是：全基因核苷酸序列异源性8%，或 S 基因区核苷酸序列异源性4% 为不同基因型。目前，HBV 可分为 8 个基因型，即 A、B、C、D、E、F、G 、H 基因型。 HBV 基因型的地区分布见表 4。 HBV 基因型的世界分布基因型 血清型 分布的国家和地区 A adw2 ayw1 西欧、北欧、北美、中非 B adw2 ayw1 东南亚、中国、日本 C adw2 adrq+ adrq- ayr 东亚、中国、日本、波利尼西亚等 D ayw2 ayw3 南欧、地中海、印度 E ayw4 西非 F adw4q- adw2 ayw4 美国土著人、波利尼西亚、中南美 G adw2 美国、法 国 H ？ 尼加拉瓜、墨西哥、美国 对我国部分省市慢性乙肝患者的 HBV 基因型检测表明， 约 60为 B 基因型，30为 C 基因型，另有少数为 D 基因型和 B、C 基因型混合感染。 HBeAg 阴性患者的前 C 变异与基因型有关。A 基因型患者中有前 C 变异者仅占 10，但 D 基因型患者中，71为变异株。此外，D 基因型患者的 HBeAg 转换较 A 基因型晚13。 C 基因型患者 nt1762/1764 变异较 B 基因型多见(70%:40%)。对 119 例 HBV B 基因型和 C 基因型血清 HBV DNA 水平比较表明，C 基因型患者血清 HBV DNA 水平明显高于 B 基因 型(6.18Log:5.61Log)。 表 4 我国 HBV 主要基因型的临床特点特征 基因型 C 基因型 B HBeAg 阳性 较多 较少免疫清除期 较长 较短组织学活动度 较高 较低血清 HBV DNA 水 平 较高 较低前 C 区变异 较多 较少对抗病毒治疗的反应 较差 较佳预后（肝硬化与肝癌）较差 较佳 (六) HBV 感染的自然史研究 HBV 感染一般可分为 4 个期：(1) 免疫耐受期: 表现为 HBeAg 阳性，HBV DNA 高水平，ALT 正常，此时期治疗一般无效。(2) 免疫清除 期: 表现为 HBeAg 阳性，HBV DNA 较高，ALT 升高，此时期治疗有效。(3) 免疫转换期: 表现为 HBeAg 自发阴转，HBV DNA 测不到或低水平，ALT 正常，此时期抗病毒治疗一般 无效。(4) 免疫逃逸期：表现为抗-HBe 阳性，HBV DNA 高水平，ALT 升高，病程反复，极 少能自发减