验证管理制度编制部门 ：质量保证部编号：执行日期： 年月日起草人审核人QA审阅批准人起草原因：新订 修订 说明: 分发部门总经理室、 质量部、生产技术部、 工程部、综合办公室、 经营计划部、 企管办、财务部、设备动力部、环保部目的： 制定验证制度，保证公司的验证工作按制度规范进行，确保验证质量。范围：适用于公司厂房设施验证、设备验证、工艺验证、清洗验证、检验方法验证、原辅料变更验证全过程管理。责任：全公司各部门应遵照此制度， 由验证小组领导成员组织， 确保验证工作的正常。1、定义1.1 验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明一系列活动。在药品生产中， 验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。1.2 前验证前验证是正式投产前的质量活动。系指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。该方式还用于：1.2.1 质量要求的产品；1.2.2 靠现有生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；1.2.3 产品的重要生产工艺或过程；1.2.4 历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。1.3 回顾性验证回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。以积累的生产、 检验和其他有关历史资料为依据， 回顾、分析工艺控制的全过程、 证实其控制条件的有效性。采用回顾性验证应具备的条件：1.3.1足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订；1.3.2有以数值表示的，可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；1.3.4有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；1.3.5 有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。1.4 同步验证同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。这种验证方式适用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。采用同步验证应具备的条件：1.4.1有经过验证的检验方式，其灵敏度、选择性等都较好；1.4.2生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善；1.4.3 对所验证产品与试生产同时进行，因此该验证取得结果的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品质量带来风险，应慎用。1.5 再验证再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、 系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。再验证在下列情况下进行：1.5.1关键工序、设备、程控设备在预定生产一定周期后；1.5.2 影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；1.5.3批次量有数量级的变更；1.5.4趋势分析中发现有系统性偏差；1.5.6政府法规要求。1.6 安装确认：主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。1.7 运行确认：为证明设备达到设定要求而进行的运行试验，通常指非生产性试车。1.8 性能确认：指模拟生产试验。1.9 工艺验证：指确认与加工产品有关的工艺过程是有效的可重现的过程。1.10 产品验证：指在特定监控条件下的试生产。2、验证工作基本内容公司产品的验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验及计量验证、生产过程验证（工艺验证） 、产品验证等各个方面。在开展验证工作前，应制订包括以上内容的验证总计划。2.1 厂房与设施的验证公司厂房与设施， 是指制剂、 原料药生产中， 所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。公用工程中包括空调净化系统、纯蒸汽、介质、卫生与安全设计等影响产品质量的相关内容。2.1.1 厂房厂房的设计经过工程技术、 质量管理、 工艺及生产管理、 消防安全管理等专业人员对平面图及设计说明进行确认，并得到有关部门批准。 必须从降低人为差错，防止药品交叉污染，建立产品质量体系等方面进行验证。厂房验证是对厂房和洁净厂房的工程施工及安装质量的竣工验收，并对工程的外观进行检查及生产环境的监测。2.1.1.1洁净室（区）的验证内容洁净室（区）的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。2.1.1.1.1洁净室（区）的安装确认， 应包括各分部工程的外观检查和单机试运转；2.1.1.1.2洁净室（区）的运行确认，应在安装确认合格后进行。 内容包括带冷（热）源的系统联合试运转并不少于8 小时；2.1.1.1.3洁净室（区）的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价。各种类型洁净室的测试项目序号测试项目测试状态单向流非单向流1 气流速度和均匀度空态2 过滤器渗漏空态空态3 气流平行度空态、静态4 浮游粒子浓度空态、静态、动态空态、静态、动态5 浮游菌、沉降菌空态、静态、动态空态、静态、动态6 维护结构渗漏空态、静态空态、静态7 正压空态、静态空态、静态8 送风量空态空态9 照度空态空态10 温度空态、静态、动态空态、静态、动态11 湿度空态、静态、动态空态、静态、动态12 噪声空态、静态空态、静态13 自净空态、静态空态、静态洁净室（区）的验证文件2.1.1.1.3.1洁净室（区）主要设计文件和竣工图；2.1.1.1.3.2主要设备的出厂合格证书、检查文件；2.1.1.1.3.3 设备开箱检查记录、管道压力试验记录、管道系统吹洗脱脂记录、风管漏风记录、竣工验收记录；2.1.1.1.3.4单机试运转、系统联合试运转和洁净室（区）性能测试记录。洁净区空气净化系统主要测试项目参数序号项目级别控制标准方法1 压差10Pa（室内与室外）5Pa（室内之间）倾斜式微压计、 U 型管、微压表2 温度1826温度计3 相对湿度45%65% 湿度计4 活微生物100 级5CFU/m3浮游菌测试方法GB/T16293-1996 10 000级100CFU/m3100 000级500CFU/m3300 000级5 悬浮粒子100 级0.5m5m3500个/m30 个/m3悬浮粒子测试方法GB/T16292-1996 10 000级0.5m5m350 000个/m32 000个/m3100 000级0.5m5m3 500 000个/m320 000个/m3300 000级0.5m5m10 500 000个/m360 000个/m32.1.2 公用工程及介质公用工程及介质必须在工程竣工时按国家有关规范标准验收，以证明能达到预定要求。需要验证的公用工程及介质为空调净化系统、水系统（纯化水、注射用水） 、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘确认、运行确认、环境监测等方面组成。工艺用水系统验证， 包括对制备装置、 管道分配系统的安装确认、 仪器仪表的校正，以及对工艺用水系统的运行确认。2.1.2.1空气净化系统的验证2.1.2.1.1主要仪器仪表温度计、湿度计、风速仪、风压压力计、风量测定罩、 微压表（02mmH2O） ，尘埃粒子计数器，浮游菌、沉降菌测定设备、声级计、照度计等。2.1.2.1.2HVAC 的验证程序所需文件确认内容安装确认1 洁净室（区）平面布置及空气流向图 （包括洁净度、气流、压差、温度、湿度、人物流向等） ；2 洁净室（区） HVAC 系统描述及设计说明；3 仪器、仪表、高效过滤器的检定记录， 空调设备及风管的清洗记录；4 HVAC操作规程及控制标准。1 空调器、除湿机、风管的安装检查；2 风管、空调设备的清洗及检查、运行调试；3 安装中效过滤器；4 安装高效过滤器；5 高效过滤器的检漏。运行确认1 空调设备的运行调试报告；2 洁净室温度、湿度压力记录；3 高效过滤器检漏记录、风速及气流流型报告；4 空调调试及空气平衡报告；5 悬浮粒子和微生物预检；6 安装确认有关记录及报告1 空调设备的系统进行；2 高效过滤器风速及气流流向测定，风量取额定的 60% ，风速 35m/s；3 室压、温度、湿度等空调调试及空气平衡。性能确认1 GB/T16292-1996 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法2 GB/T16293-1996 医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法3 GB/T16294-1996 医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法1 悬浮粒子测定；2 浮游菌测定；3 沉降菌测定。2.1.2.2工艺用水系统的验证程序所需文件确认内容安装确认1、系统流程图、描述及设计参数；2、水处理设备及管路安装调试记录；3、仪器、仪表的校验记录；4、设备操作手册及标准操作程序 （SOP ）及维修（SOP ） ；5、设计图纸及供应商提供的技术资料。1、制备装置的安装以及电气、管道、蒸汽、压缩空气、仪表、代水、过滤器等的安装、连接情况检查；2、管道分配系统的安装，包括材质、连接、试压、清洗、钝化、消毒等；3、 仪器仪表校正；4、 操作手册 SOP ；运行确认水质检验标准及检验操作规程；系统运行 SOP ；系统清洁 SOP ；1、系统操作参数的检测（包括滤器、软水器、混合床、蒸馏水机等的运行并检查电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等，以及设备、管路、阀门、水泵、贮水容器等使用情况） ；2、水质的预先测试；性能确认取样 SOP 及重新取样规定；系统运行 SOP ；系统清洁 / 消毒 SOP ；人员岗位培训 SOP 。1、记录日常操作参数（混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等；2、取样监测，持续三周，取样频率；贮水罐、总送水口、总回水口每天取样、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水为每天取样，纯水可每周一次。 各使用点均应定期取样。2.2 设备验证设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估， 证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。设备验证的程序如下：2.2.1 预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；2.2.2 安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度， 设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规程是否符合设计要求等。 在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程，即该设备的SOP草案；2.2.3运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察 SOP 草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标；2.2.4 性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、 外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养监测和管理的书面规程。设备验证程序表程序所需文件确认内容预确认设备设计要求及各项技术指 标1审查技术指标的适用性及GMP 要求； 2收集供应商资料； 3优选供应商。安装确认1 设备规格标准及使用说 明书； 2 设备安装图及质量验收 标准； 3 设备各部件及备件的清 单； 4 设备安装相应公用工程 和建筑设施； 5安装、操作、清洁SOP； 6记录格式。1 检查及登记设备生产的厂商名称、 设备 名称、型号、生产厂商编号及生产日期、 公司内部设备登记号； 2 安装地点及安装状况； 3 设备规格标准是否符合设计要求； 4 计量、仪表的准确性和精确度； 5 设备相应的公用工程和建筑设施的配 套； 6 部件及备件的配套与清点； 7 制订清洗规程及记录表格式； 8 制订校正、维护保养及运行的SOP 草案及记录表格式草案。运行确认1安装确认记录及报告； 2SO