中 国小儿血液与肿瘤杂志 2 0 1 4年 2月第 1 9卷第 1 期J C h i n a P e d ia t r B l o o d C a n c e r ，F e b r u a r y 2 0 1 4， V o l 1 9 ， N o 1 7 D OI ： 1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 6 7 3 5 3 2 3 2 0 1 4 O 1 0 0 3 神经母 细胞瘤外科治疗 的技术与原则 王 焕 民 神经母细胞瘤是婴幼儿时期最常见颅外恶性实 体肿瘤， 总体而言， 其恶性程度高、 进展快、 远期预后 差 ， 是严重威胁小儿生命健康的难治性疾病。在神 经母细胞瘤的治疗 中， 外科手术无疑是重要 的一环。 然而 ， 由于神经母细胞瘤具有强烈 的异质性特点 ， 外 科手术在整个多学科综合治疗中的应用和效果， 根 据不同临床病理特点而有所不同。需要外科医师深 入研究肿瘤学原则， 恰当进行外科手术 ， 以到达最小 损伤 、 最大收益 的效果。 1 手术治疗的作用评价近年来 ， 神经母细胞瘤研 究最重要的进展就是发现其预后与肿瘤的多个 因素 有关 ， 并根据这些 因素进行危险分组 ( r i s k g r o u p ) ， 然后进行分层治疗 。危险分组的指标包括就诊时年 龄 、 临床分期 、 病 理组 织学特征 ( S h i m a d a分型 ) 、 生 物学特征包括 D N A倍体 和 MY C N基 因扩增 ， 以此 将神经母细胞瘤分为低危组 、 中危组和高危组。 低危组只需要手术切除即可， 手术成为决定性 治疗。如果没有转移和 M Y C N基因扩增， 即使有镜 下残留或少量 肉眼残 留和同侧淋 巴结转 移 ( 2 A和 2 B期 ) ， 也只需要手术治疗。如果生物学指标 良好 ， 4 s期婴儿病例则只需要 活检和观察 。只有 肾上腺 小肿瘤的病例， 如果没有肿瘤生长的证据， 可能都不 需 要 手 术 ， 而 只 靠 生 化 学 指标 和超 声 检 查 进 行 监测 。 中危组病例的治疗 中， 手术切除具有重要作用 ， 应尽量完全地切除肿瘤组织 ， 但需要保护脏器和神 经功能。这就允许保留粘连于重要脏器和机构表面 的少量肿瘤组织 。如果判断肿瘤无法切除 ， 就应该 先行活检 ， 然后开始化疗 。待肿瘤缩小后 ， 再行延期 手术( d e l a y e d s u r g e r y ) 。有研究认为 4 S期病例甚 至 都不需要切除原发瘤。 基金项 目： 本项 目工作为 2 0 1 2年度中国工程科 技中长期 发展战 略研究项 目“ 中国儿童 恶性肿瘤 4 P医学 模式 的研究 ” ， 受 中 国工 程 院和 国 家 自然 科 学 基 金委 员 会 资 助 ， 课 题 编 号： L 1 2 2 2 0 2 4 ， YY 5， 2 01 1 一 XZ - 21。 作者 单 位 ：1 0 0 0 4 5 北 京 ， 首 都 医科 大学 附属 北 京儿 童医 院 肿瘤外科E ma i l ： h a m i w a n g a l i y u n c o rn 专 题 论 坛 高危组病例具有转移或不 良的生物学特征 ， 手 术治 疗 作 用 的评 价 存 在争 议 J 。有 些研 究 发 现 I N S S 3期 和 4期病 例 ， 肉 眼完 全切 除 ( g r o s s t o t a l r e s e c t i o n ) 肿瘤后 ， 局部控制 ( 1 o c a l c o n t r o 1 ) 和总体生 存( o v e r a l l s u r v i v a 1 ) 均有改善 。但也有研究认为 手术切除对 远期生存 影 响不大 J 。肿瘤 核除 ( d e b u l k i n g ) 或部分切 除的价值 尚不清楚。对 于那 些需要干细胞移植支持下大剂量化疗和全身放疗 的 病例 ， 尽量多地切除肿瘤组 织还是有所 收益的 J 。 虽然对手术切除的价值 尚无定论 ， C O G对于高危组 病例仍然建议尽量进行原发肿瘤和局部转移病变的 肉眼完全切除。 2 手术的时机和适应证手术切除是肿瘤治疗 的 重要部分 。对于早期 的局限性肿瘤 ， 一期手术切除 ( p r im a r y r e s e c t i o n ) 是首选的治疗手段， 但进展期的 肿瘤往往发生区域淋 巴结转移 ， 尤其腹膜后淋 巴结 和肠系膜淋巴结 ， 转移的淋 巴结快速生长 ， 与原发肿 瘤融合形成巨大包块 ， 包埋 中线主要血管， 从而， 使得 手术无法切除。这种情况下， 手术前需要进行新辅助 化疗 J ， 化疗后再进行延期手术 ( d e l a y e d r e s e c t i o n ) 。 术前化疗可以缩小肿瘤体积， 减少肿瘤组织血运 ， 有 利于手术切除。当然 ， 如果 化疗后仍然存在手术危 险因素 ， 也并不是手术的绝对禁忌症 ， 仍然需要手术 探查u 。根 据 国际神 经母 细 胞瘤 疗 效评 价标 准 (I n t e r n a t i o n a l N e u r o b l a s t o ma R e s p o n s e C r i t e r i a ， I N R C) 将手术切除程度分为完全切除 、 少量残 留( 少 于 5 ) 、 不全 切除 ( 残 留 5 5 0 ) 、 活 检 ( 残 留 5 0 以上 ) 。 通常情况下 ， 术前化疗需要进行 4 6个疗程。在一 组研究中， 大多数延期手术是在 5次化疗后进行 ， 尽 管在 2到 3次化疗后肿瘤体积不再缩小 。但也 有研究主张在影像学显示局部肿瘤病变达到可以切 除时即进行手术 ， 而不考虑化疗次数 。一项研究发 现， 9 0例4 期神经母细胞瘤病例中， 7 例诊断时就进 行了肉眼全部切除( G T R ) 的病例， 其效果好于其他 8 3例化疗后进行手术的病例， 所以在可能切除的情 况下尽早手术这个原则是合理的 ， 只不过往往在诊 断的时候 已经无法手术 了 。 8 中国小儿血 液与肿瘤杂志 2 0 1 4年 2月第 1 9卷第 1 期J C h i n a P e d i a t r B l o o d C a n c e r ，F e b r u a r y 2 0 1 4 ， V o l 1 9 ， No 1 3 外科治疗的手术原则 制定治疗计划 时需要遵 循综合治疗的原则。神经母细胞瘤是一种复杂和难 治 的肿 瘤 ， 十 分 符 合 恶性 肿 瘤 多 学 科 综 合 治 疗 ( mu h i mo d a l i t y a p p r o a c h ) 的原则。尤其是 高危 组病 例 ， 除了手术还需要化疗 、 放疗 、 肝细胞移植 以及免 疫治疗等 。手术 治疗 一定要遵循分层 治疗 的 安排 ， 不可唯手术论 ， 避免盲 目手术和单纯手术的观 点 。最终达到最小的损伤 ， 最好的生存 。 手术中的器官和功能保全原则。肿瘤切除手术往 往是复杂和危险的， 有的肿瘤可以切除( r e s e c t a b l e ) ， 有 的肿瘤无法切除( u n r e s e c t a b l e ) ， 肿瘤可切除性 的判断 与很多因素有关 ， 主要是肿瘤侵犯周围主要器官的程 度， 其次是手术者的经验和技术手段。国际小儿肿瘤 学 会 ( I n t e r n a t i o n a l S o c i e t y o f P a e d i a t r i c O n c o l o g y ， S I O P E N)曾经根据手术前影像学资料定义了手术 危险因素( s u r g i c a l r i s k f a c t o r s ， S R F ) ， 这些 因素会降 低完全切除的可能性 ， 增加了手术并发症 的可能性 。 手术危险因素主要是侵犯周 围主要器官 ， 尤其是主 要的大血管 J 。危险因素的具体定义， 使得可切 除性 的评价更客观和统一。 恶性肿瘤手术的无瘤原则。所谓无瘤原则 ， 就 是恶性肿瘤手术切除过程中运用一切手段争取达到 无肿瘤 细胞残 留 ， 即所谓 R 0级切除。这是恶性肿 瘤治疗的普适原则 ， 但需要根据具体情况具体分析。 尤其一些恶性度较高的肿瘤如神经母细胞瘤 ， 在很 多 中高危组病例甚至很难达到 肉眼完全切 除， 这种 情况下无瘤的理念实际可以衍化为尽量减少肿瘤负 荷的原则。 努力降低手术并发症。肿瘤手术通常耗时长， 操 作复杂， 创伤较大 ， 出现意外情况较多 ， 因此并发症发 生率也随之增多。对于高危组病例 ， 由于治疗强度的 增加， 患儿整体的机能状态变弱 ， 因此感染率、 营养支 持 、 输血需要等增加。有研究发现 ， 随着高危组治疗 方案的治疗强度的增加， 围手术期并发症明显增大， 但复发率和生存率也有明显升高， 因此认为这种并发 症的增高是可以接受的 J 。外科医师应该努力钻研 手术技巧和细节， 尽量控制和减少手术并发症。例如 通过手术精细操作和保守措施减少乳糜漏等_2 。 虽然恶性肿瘤强调彻底暴露、 根治切除等理念， 但对 一些合适的病例， 主要是早期和局限性病例， 微创手 术的探索也取得了不错 的结果 引。 4 外科手术的技术要略象所有恶性肿瘤一样 ， 对 主要器官 、 大血管和神经的侵犯是影 响手术切除的 主要原因。这些影 响手 术切除的 因素作 为影像 学 危险因素 ( i ma g e d e f i n e d r i s k f a c t o r s ， I D R F) 加入到 神经母 细胞瘤 危 险分组分 期 系统 ( I n t e r n a t i o n a l N e u r o b l a s t o m a R i s k G r o u p s t a g i n g s y s t e m， I N R G S S ) ， 以 利于对远期疗效评 估的客观统一_ 2 。大 血管 包 埋是腹部神经母 细胞瘤手术最常见 的困难 ， S t e v e n Wa r ma n n 在一组 4 1 例腹部神经母 细胞瘤病例 中 发现 1 8例具有包埋腹主动脉、 下腔静脉 、 肾动静脉 的情况 ， 平均年龄 4 3 5个月 ， 平均手术 时间 2 2 8分 钟 。结果 l 4个病人得到了肉眼完全切除( G T R) ， 术 中进行了6 次血管修补和吻合， 术后并发症包括肾 动脉和肾静脉血栓 、 输尿管梗阻、 肾动脉狭窄等。不 象其他 的胚胎 I生肿瘤 ， 神经母 细胞瘤往往侵犯被包 埋的血管壁 ， 很难 在肿瘤 中分离 出被包埋 的血管。 手术者需要在术前仔细研 究影像学资料 ， 对危险因 素( I D R F ) 有充分预见并做好术 中应急准备 ， 术后也 需要 进 一 步加 强 化 疗 ， 以提 高 最 终疗 效 。X a v i e r B a r r a l L 2 8 J 研究了 8例儿童神经母细胞瘤手术 中腹主 动脉及分支损失修复 的远期效果 ， 其 中 5例 出现高 血压 ， 3例出现下肢跛行 ， 主要的血管病变包括 中间 主动脉综合征 、 肾内动脉血管萎缩及动脉瘤 、 高安综 合征( T a k a y a s u S d i s e a s e ) ， 相对应地进行 了血管修 补、 成型或搭桥手术， 除 1 例死亡外， 其余在体格发 育 、 性功能及生 活质量评 估 中均显 示 了 良好 的结 果 。1 8年 2 0 7例神经母细胞瘤 的手术经验显示 ，