1 靶向抗肿瘤药物的研究现状1. 1 拓扑异构酶抑制剂DNA 拓扑异构酶 ( topoisomerase ， Topo) 在 DNA 复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用，它是生物体内广泛存在的一类必需酶1 。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其Topo的水平及活性远远高于正常体细胞，因此，抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。随着Topo 特异性抑制剂喜树碱( camp tothecin ，CPT) 类似物在临床中的广泛应用，拓扑异构酶抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向2 。目前正在进行研究的Topo 抑制剂可分为CPT 类化合物和非CPT 类化合物。而且，已经有3 个 CPT 衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基CPT 分别在国内外上市3 ，在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。 同时， 还有 30 多个 CPT 衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的 Top和 Top双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药物提供了新的方向，如BN80927 是高CPT 类化合物中最具有特色的一个化合物，它不仅能抑制Top，对于Top也有较强的抑制活性，在抑酶试验中，它显示出了高于SN38( 7-乙基 -10 羟基 -喜树碱 ) 的抑制 Top和高于 VP16( 足叶乙苷 ) 的抑制 Top的活性， 而且在临床前异种移植PC3( 雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 和 DU145( 雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 前列腺癌细胞株的小鼠体内试验中，口服给药，也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果4 。近年来，还发现了一些非CPT 类化合物的Top抑制剂，如吲哚咔唑类化合物、NB2506 的衍生物edotecarin(J2107088) 、吲哚异喹啉类化合物等，除了具有良好的抗肿瘤活性外，还能够克服现有 CPT 类化合物的一些缺点5 。1. 2 端粒酶抑制剂端粒酶是一种RNA 聚合酶， 能以本身 RNA 为模板， 在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸TrAGGG 的重复序列， 以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题” 。许多研究已表明，抑制端粒酶的活性将导致端粒长度的缩短，肿瘤细胞进入静止状态，最后产生细胞凋亡。端粒酶在85% 95%的恶性肿瘤中呈阳性，而正常体细胞则呈阴性，端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物，在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用 6 。已发现的端粒酶抑制剂有AZT( 3-叠氮 -3-脱氧胸苷 ) 、 AZGTP ( 7-deaza-2-deoxyguno sine 5-triphosphate) 及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR ， 由 8 个环状分子组成的天然产物Telomestatin( SOT-095) ， Telomestatin结合末端着丝粒的悬突，修复单链构象， 随着延缓细胞活性的降低，悬突的大小也逐渐减少。Telomestain 能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性，减少端粒长度，促进细胞死亡7 。1. 3 细胞凋亡诱导剂细胞凋亡是一个多因素参与的生理过程，肿瘤的发生与细胞凋亡受阻有关。根据细胞凋亡发生的过程，凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由Bcl-2 蛋白家族控制，外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过caspases 效应分子发挥作用， caspases 是蛋白水解酶，可导致细胞死亡。Bcl-2 反义核苷酸Oblimersen( Genasense)是可以抑制Bcl-2 作用的药物， 正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行期临床试验， 本品可能会成为第一个获得美国食品药品管理局批准的Bcl-2 抑制剂 8; 目前由GENTA 公司开发研制的反义Bcl-2( G3139) 在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入期临床试验阶段，在多种实体瘤的治疗中已进入期临床研究阶段9; 促凋亡受体激动剂作为辅助用药也同样具有光明的前景。此外，有研究发现小分子化合物elesclomol( STA24783，伊利司莫 ) 可通过一系列效应选择性引发癌细胞凋亡，而对正常细胞无影响或只有较小影响， elesclomol 可用于转移性黑素瘤的治疗已进入期临床研究阶段，且本品于近期获得该适应证的罕见病用药及快通道审批资格; 侧链饱和脂肪酸13-甲基十四烷酸通过激活促分裂原活化蛋白激酶途径和抑制苏氨酸蛋白激酶存活途径诱导乳腺癌MCF-7( 人乳腺癌细胞系) 细胞凋亡，而不作用于正常细胞10; 两种新型的高含氧甜没药烯型倍半萜能够诱导人肝癌细胞 SMMC-7721( 人肝癌细胞系 ) 凋亡 11 。1. 4 肿瘤新生血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于血管的生成，破坏或抑制血管生成，可有效地抑制肿瘤生长和转移12 。以肿瘤新生血管为特异靶点的肿瘤新生血管生成抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究中的热点和前沿领域。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性， 以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有: 以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体，如贝伐单抗( 阿瓦斯丁 ) 13; 以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、 舒尼替尼 14; 作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂，如重组人血管内皮抑制素( 恩度 ) 、沙利度胺( 反应停 ) 。此外，对多种糖类物质的体内外药理研究表明，它们也具有良好的抗血管生成活性，并且基本无不良反应，特别是硫酸化寡聚糖PI-88 在临床试验中的良好表现，近年来受到国内外学者的广泛关注15 。PI-88 是通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸酯，其通过对成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子以及乙酰肝素酶的作用，抑制血管生成，阻止肿瘤生长和转移。到目前为止，本品是惟一进入临床试验的类肝素酶抑制剂，并且已经进行了多种期临床试验评价，包括在转移性黑素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、切除后肝细胞癌和多种多发性骨髓瘤患者中进行的单一药物治疗和与标准化疗联合的治疗，而且从已结束的期临床试验数据来看，对于手术切除后的肝癌患者，PI-88 可以有效延长肝癌的复发时间，更可降低肝癌的复发率。用于治疗晚期恶性肿瘤患者的血管生成，正在进行期临床试验; 在体内试验也证实，PI-88 类似物有明显的抑制血管生成的作用，有些新化合物显示出更强抑制作用16; 我国长春天诚药业有限公司与深圳市天明医药科技开发有限公司合作开发的夫马吉欣注射液是对烟曲霉素化学结构改造、优化后， 所筛选出的强力血管生成抑制剂，能够选择性地抑制肿瘤新生血管的内皮细胞生长，该药于2003 年获得国家食品药品监督管理局批准进行临床研究，目前，夫马吉欣注射液的和期临床试验正在进行中。