1 靶向制剂现代研究进展高鹏第一部分概述靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发的热点。最初的靶向制剂指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，靶向制剂的研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。一、靶向制剂的定义靶向制剂的概念是Ehrlichp在 1906 年提出的，靶向制剂 (targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、 靶细胞或细胞内结构，使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。二、靶向制剂的特点靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：1. 定位浓集靶向制剂在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并停留相当长的时间，以更好的发挥药效。2. 控制释药许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。控制释药系统是以时辰药物治疗学为指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料, 调节制剂的释药行为，是一种按照生理和治疗需要而定时、 定量释药的新型给药体系。控制试剂可按需要在预定时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、 服用次数和药物的不良反应。3. 低毒副作用。靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核 - 巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此把对心、 肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。4. 提高药物制剂的生物利用度。生物利用度（bioavailability）是指药物被机体吸收2 进入循环的程度和速率，用 F 表示， F= （A/D）100% ，A为进入体循环的量，D为口服剂量。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。三、靶向制剂的分类1. 按靶向到达的部位分类可分为三类：（1）一级靶向制剂：指到达特定的靶组织或靶器官的靶向制剂。（2）二级靶向制剂：指到达特定的靶细胞的靶向制剂。（3）三级靶向制剂：指到达细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。2. 按作用方式分类可分为三类， 即被动靶向制剂、 主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。（1）被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂往往利用脂质、类脂质、 蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成微粒给药系统来应用。（2）主动靶向制剂：用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地输送到靶区。（3）物理化学靶向制剂：是用物理学和化学的方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。3. 按载体分类可分为生物粘附微球靶向制剂、纳米粒靶向制剂和脂质体靶向制剂三类。（1）生物粘附微球靶向制剂：生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物的微球。由于这类微球在到达粘膜表面时，其中的粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用， 并在粘膜表面滞留较长的时间，从而真正达到持续释放药物的目的，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄药物的生物利用度。（2）纳米粒靶向制剂：是指粒径在10-1000nm 的胶体给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统，具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点；（3）脂质体靶向制剂：脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径 25-1000nm 不等。 脂质体可用于转基因药物的制备，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。四、靶向作用的机制靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液体、液膜、 脂质、 类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、 脂质体等各种类型的胶体或混悬系统，通过注射或其他方法给药后，这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴部位后释药而发挥疗效。口服结肠靶向释药系统(OCDDS) 是通过适当的方法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。3 五、靶向性的评价1相对摄取率（re ）相对摄取率re=(auci)p/(auci)s。式中，auci 表示由浓度 - 时间曲线求得的第i 个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p 和 s 分别表示药物制剂及药物溶液。re 大于 1 表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re 愈大靶向效果愈好；等于或小于1 表示无靶向性。2靶向效率（te ）靶向效率te=(auc) 靶/(auc)非靶。式中， te 表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。 te 值大于 1 表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te 值愈大，选择性愈强；药物制剂的te 值与药物溶液的te 值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。3峰浓度比（ce） 峰浓度比ce=(cmax)p/(cmax)s。式中， cmax为峰浓度，每个组织或器官中的ce 值表明药物制剂改变药物分布的效果，ce 值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第二部分靶向制剂现代研究进展靶向制剂在西药领域已得到广泛的研究和临床应用，但在中药领域还处在基础研究阶段。下面对靶向制剂的研究现状及应用前景进行介绍。一、靶向制剂的常用剂型及应用靶向制剂是一类将药物采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区( 靶器官、靶组织、靶细胞） ，使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提高疗效，降低全身毒副作用。近年来，靶向制剂在脂质体、药质体、靶向微囊和微球、结肠靶向制剂、靶向给药乳剂、纳米粒、磁性药物制剂、前体药物、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。1. 脂质体靶向给药系统脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点。 常规的脂质体主要由磷脂和胆固醇组成，改造过的脂质体通过选择不同磷脂或投入其它成分而改变成热敏、pH 敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰可以得到免疫和长循环脂质体等；还可以运用磁性制剂和前体制剂的原理制备磁性脂质体和前体脂质体。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液，再用流动床将它用多种糖芯材料（山梨酸、 葡萄糖等）作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末，有助于提高脂质体的稳定性。另外还有青蒿素、 银杏叶、 喜树碱和长春新碱等脂质体的报道，研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺，提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。4 图示：脂质体脂质体因具有类细胞膜结构的囊泡，可长时间吸附于靶细胞周围，使药物充分被靶细胞、靶组织吸收 , 从而提高药物生物利用度和治疗指数, 降低毒性。常用的脂质体制剂可以分为两大类：（1）普通脂质体： 田艳燕等利用旋转薄膜- 超声法制备番茄红素脂质体，其体外释放呈肠溶性， 抗氧化指标测定表明，脂质体比番茄红素油显著地提高机体内抗氧化酶的活力。许汉林等采用薄膜法制备白藜芦醇脂质体，通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率的主要因素进行优化，其优选处方和制备工艺稳定可行，为开发其新剂型提供参考。于波涛等利用乙醇注入法制备穿心莲内酯脂质体，其体积平均粒径为6.7 m ，包封率92.7 % ，载药量9.3%， 反向透析法测定脂质体冻干品的释药特性表明其具有一定的缓释作用。陈彤等研究复方硫酸长春新碱、 盐酸米托蒽醌脂质体对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠的疗效和毒性，结果显示其抑瘤率均高于其它对照组，且可减免药物对于荷瘤裸鼠的毒副作用。（2）修饰的脂质体：黄冲等测定小鼠静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体和市售紫杉醇注射剂后的相关器官和血浆的药物浓度，结果糖被复脂质体组紫杉醇在肺部的滞留时间明显延长， 肺中 AUC为注射剂的9.6 倍，并减少了肝、 脾组织的蓄积量，说明该糖被复脂质体在小鼠体内的分布优于注射液，有明显的肺靶向性。瞿叶清等测定马钱子碱溶液、普通脂质体和隐形脂质体对实体瘤小鼠的抑瘤率，结果同剂量的3 种剂型的抑瘤率分别为28. 64% 、57.96%和 71.36%，说明隐形脂质体作为马钱子碱的载体能够进一步增强其抗肿瘤效果。张子豫等用薄膜分散法制备了紫杉醇长循环脂质体，与紫杉醇注射液相比，其显著延长了紫杉醇在血液循环系统中的驻留时间，具有长效作用。2. 药质体靶向给药系统药质体 (harmacosomes）是一种新型给药系统，一般粒径范围在 10-1000nm 的药质体制备方法与固体脂质纳米粒大体相似。但药质体又不同于其它微粒制剂，制剂中的药物既为活性成分又充当药物载体，因而具有独特的优点，能避免传统的各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。3. 微囊、微球靶向给药系统（1）微囊靶向给药系统是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方5 制剂中的配伍禁忌。我国研制的挥发油类微囊已有10 余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（如磁性微囊、pH 敏感微囊等）起到靶向释药作用。（2）微球靶向给药系统是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。与传统制剂相比，微球制剂具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化，疗效持久、 安全等优点。 张艳华等用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球，经模拟体内释药实验表明，微球几乎不在上消化道释药，而是在结肠靶向释药。相同方法制备的还有大蒜素壳聚糖微球。微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的骨架型微小球状实体。肺部毛细血管网的直径为3-11 m ，因此大于3m的微球将被肺有效截留，小于1m的微球一般被肝、脾的巨噬细胞摄取。常用的微球制剂可以分为两大类：普通微球 : 许沛虎等利用海藻酸/ 大豆蛋白复合微球包裹盐酸小檗碱，发现其在模拟胃、小肠和结肠pH环境下的释放行为与它在不同pH条件下的溶胀行为直接相关，做成微球后可以降低盐酸小檗碱对胃部的刺激并可应用于溃疡性结肠炎的治疗。江华等采用液中干燥法制备雷公藤内酯醇缓释微球，体内外释药规律结果表明，雷公藤内酯醇有制备成缓释注射微球的可行性。 谢明等通过瘤内注射紫杉醇微球，研究其对人喉癌裸鼠移植瘤的影响，结果紫杉醇微球对瘤体抑制作用较紫杉醇针剂更明显，具有更强的抗肿瘤血管新生作用。特殊微球 : 王莹采用化学沉淀法制备磁流体，用离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球，使药物趋向集中于病灶部位，这样可以最大限度的降低和改善其由于剂量过大而带来相应的毒副作用， 增强了其对肝脏和淋巴系统的靶向疗效，提高对肿瘤的治疗效果。阮建新等采用乳化、冷