第一章 细胞和组织的损伤 第一节 概述 生活机体的细胞和组织经常不断地接受内外环境各种刺激因子的影响，并 通过自身的反应和调节机制对刺激作出应答反应。这种反应能力可保证细胞和 组织的正常功能，维护细胞、器官乃至整个机体的生存。但细胞和组织并非能 适应所有刺激的影响，当刺激的性质、强度和持续时间超越了一定的界限时， 细胞乃受损甚至死亡。 然而，在正常和发生了适应性改变的、损伤的死亡的细胞之间，在结构和 功能上往往并无截然的界限。可复性的和不可复性的改变之间，也常难以截然 区分。总之，这些过程都是逐渐过渡的。至于一个刺激究竟会引行细胞的适应 性改变、损伤还是死亡，也只有待其作用一定的时间（潜伏期），细胞和组织 出现明确的结构变化以后，才能从形态上加以判断。这段潜伏期的长短不仅决 定于刺激因子的性质和强度，还取决于受累细胞和组织的种类。例如中枢神经 系统特别是神经节细胞对于缺氧的耐受能力就远不如结缔组织细胞，也不如肝、 肾、肺等器官的实质细胞。常温下大脑缺氧后尚能复苏的时间极限为 810 分 钟（大脑壳核又比其他部位如脑干核团更为敏感），肝通常为 3035 分钟，肾 为 60180 分钟，肺约为 60 分钟（支气管上皮约为 90 分钟）。 当然对于细胞损伤的观察又和所用方法的灵敏度和分辨能力有关。例如在 肝缺血时，5 分钟后即可从生化上证明其氧化磷酸化过程明显降低，而最初的 结构改变如内质网、线粒体、细胞膜等亚细胞结构的改变，则约在缺血 15 分钟 后才能在电子显微镜下检见，但这些改变通常还是可复性的，只要在 30 分钟内 能恢复血流灌注，则这些改变仍可恢复正常。然而此时在光学显微镜下，一般 尚不见明显的改变。只有当缺血持续达 30 分钟以上时，细胞的损伤才达到不可 复的程度，并趋于死亡。但也要在缺血达 2 小时以后才能在光学显微镜下检见 肯定的细胞损伤。当然，肉眼观能检见的改变还远远在此以后。 第二节 细胞的超微结构及其基本病理过程 Virchow 在 19 世纪中期所奠定的细胞病理学说，通过近代对细胞及其病变 的超微结构以及结构与功能相结合的研究，已经获得了新的更广更深的基础， 扩大和加深了对疾病的理解。 细胞是一个由细胞膜封闭的基本生命单元，内含一系列明确无误的互相分 隔的反应腔室，这就是由细胞膜为界限的各种细胞器，是细胞代谢和细胞活力 的形态支柱。细胞内的这种严格分隔保证各种细胞器分别进行着无数的生化反 应，行使各自的独特功能，维持细胞和机体的生命活动。细胞器的改变是各种 病变的基本组成部分。 一、细胞核 细胞核（nucleus）是遗传信息的载体，细胞的调节中心，其形态随细胞所 处的周期阶段而异，通常以间期核为准。 细胞核外被核膜。核膜由内外二层各厚约 3nm 的单位膜构成，中间为 25nm 宽的间隙（核周隙）；核膜上有直径约 50nm 的微孔，作为核浆与胞浆 间交通的孔道，其数目因细胞类型和功能而异，多者可占全核表面积的 25； 在肝细胞核据估算约有 2000 个核孔。 核浆主由染色质构成，其主要成分为脱氧核糖核酸（DNA），并以与蛋白质 相结合的形式存在，后者由组蛋白与非组蛋白组成。染色质的 NDA 现在已可用 多种方法加以鉴定和定量测定。 核内较粗大浓缩的、碱性染料深染的团块状染色质为异染色质，呈细颗粒 状弥散分布的、用普通染色法几乎不着色的染色质则为常染色质。一部分异染 色质也可以上述两种状态存在。从生化角度看，异染色质不具遗传活性，相反， 常染色质则大部分具遗传活性。 间期核的染色质模式还反映细胞的功能状态。一般而言，大而淡染的核 （浓缩染色质少）提示细胞活性（如蛋白质和酶的合成）较高；小而深染的核 （浓缩染色质较多）则提示细胞活性有限或降低。 （一）细胞损伤时核的改变 1、核大小的改变 核的大小通常反映着核的功能活性状态，功能旺盛时核 增大，核浆淡染，核仁也相应增大和（或）增多。如果这种状态持续较久，则 可出现多倍体核或形成多核巨细胞。多倍体核在正常情况下亦可见于某些功能 旺盛的细胞，如肝细胞中可见约 20为多倍体核。在病理状态下，如晚期肝炎 及实验性肝癌前期等均可见多倍体的肝细胞明显增多。 核的增大除见于功能旺盛外，也可见于细胞受损时，最常见的情况为细胞 水肿。这主要是细胞量匮乏或毒性损伤所致，是核膜钠泵衰竭导致水和电解质 运输障碍的结果。这种核肿大又称为变性性核肿大。 相反，当细胞功能下降或细胞受损时，核的体积则变小，染色质变致密， 如见于器官萎缩时。与此同时核仁也缩小。 2核形的改变光学显微镜下，各种细胞大多具有各自形状独特的核，可为 圆形、椭圆形、梭形、杆形、肾形、印戒形、空洞形以及奇形怪状的不规则形 （图 11）等。在电镜下由于切片极薄，切面可以多种多样，但均非核的全貌。 核的多形性和深染特别多见于恶生肿瘤细胞，称为核的异型性（atypia）。 图 11 恶性肿瘤细胞的奇异形核:图中央为一巨大的瘤细胞核，核膜曲折凹陷，使核呈奇异形(纤维肉瘤的电镜照片)23000 3.核结构的改变细胞在衰亡及损伤过程中的重要表征之一是核的改变，主 要表现为核膜和染色质的改变。 核浓缩（karyopyknosis）：染色质在核浆内聚集成致密浓染的大小不等的 团块状，继而整个细胞核收缩变小，最后仅留下一致密的团块，是为核浓缩。 这种浓缩的核最后还可再崩解为若干碎片（继发性核碎裂）而逐渐消失。 核碎裂(karyorrhexis)：染色质逐渐边集于核膜内层，形成较大的高电子 密度的染色质团块（图 12）。核膜起初尚保持完整，以后乃在多处发生断裂， 核逐渐变小，最后裂解为若干致密浓染的碎片。 核溶解(karyolysis)：变致密的结成块状的染色质最后完全溶解消失。即 核溶解。核溶解变可不经过核浓缩或核碎裂而一开始即独立进行。在这种情况 下，受损的核很早就消失。 上述染色质边集（即光学显微镜下所谓的核膜浓染）、核浓缩、核碎裂、 核溶解等核的结构改变为核和细胞不可复性损伤的标志，提示活体内细胞死亡 （坏死）。 图 12 细胞核染色质边集中毒性肝炎的肝细胞8000 4.核内包含物（intranuclear inclusions） 在某些细胞损伤时可见核内 出现各种不同的包含物，可为胞浆成分（线粒体、内质网断片、溶酶体、糖原 颗粒、脂滴等），亦可为非细胞本身的异物，但最常见的还是前者。这种胞浆 性包含物可在两种情况下出现： 胞浆成分隔着核膜向核内膨突，以致在一定的切面上看来，似乎胞浆成分已 进入核内，但实际上大多仍可见其周围有核膜包绕，其中的胞浆成分常呈变性 性改变（如髓鞘样结构，膜碎裂等）。这种包含物称为胞浆性假包含物（图 13）； 在有丝分裂末期，某些胞浆结构被封入形成中的子细胞核内，以后出现于子 细胞核中，称为真性胞浆性包含物。 非胞浆性（异物性）核内包含物的种类繁多，性质各异。在真性糖尿病时， 肝细胞核内可有较多糖原沉积。在常规切片制作过程中，糖原被溶解，核内出 现或大或小的空洞（糖尿病性空洞核）。在铅、铋、金等重金属中毒时，核内 亦可出现丝状或颗粒状真性包含物，其中有时含有相应的重金属（如铅中毒时） 。此外，在某些病毒性疾病如 DNA 病毒感染时，可在电镜下检见核内病毒颗粒， 如聚积成较大集团（如巨细胞包含体病），则亦可在光学显微镜下检见，表现 为较大的核内包含物。 图 13 核内假包含体:垂体嗜酸性细胞瘤的瘤细胞，左侧瘤细胞核内可见一 卵圆形包含体，有膜包绕，内含细胞器和胞浆分泌颗粒8400 5核仁的改变 核仁（nucleolus）为核蛋白体 RNA 转录和转化的所在。除 含蛋白的均质性基质外，电镜下核仁主由线团状或网状电子致密的核仁丝 （nucleolonema）和网孔中无结构的低电子密度的无定形部（pars amorpha） 组成。核仁无界膜，直接患浮于核浆内。 形态上和生物上核仁由 3 种不同的成分构成：原纤维状成分，内含蛋白 质及与其相结合的 45SrRNA；细颗粒状成分，主要由 12SrRNA 构成，为 核仁的嗜碱性成分；细丝状成分，仅由来自胞浆的蛋白质构成，穿插于整个 核仁内。种核仁成分的空间排列状态可反映细胞的蛋白合成活性，例如： 壳状核仁：原纤维状成分集中位于核仁中央，细颗状成分呈壳状包绕于外 层。这种细胞的合成活性甚低。 海绵状核仁：这种核仁的原纤维状与细颗状成分呈海绵状（或线团状）排 列。这种细胞的合成活性升高。大多数所谓的“工作核”具有这种核仁。 高颗粒性核仁：由海绵状核仁转化而成，原纤维状成分几乎消失，核仁主 要由颗粒状成分构成，故组织学上呈强嗜碱性，细胞的合成活性旺盛。这种核 仁常见于炎症和肿瘤细胞。 低颗粒性核仁，与上述高颗粒性核仁相反，这种核仁的细颗粒状成分锐减， 故电镜下原纤维状成分显得突出，电子密度较低。这种核仁常见于再生时，因 此时细颗粒成分（rRNA）过多地被胞浆所利用。 分离性核仁：超微结构上 3 种核仁成分清楚地互相分离，原纤维状和细颗 粒状成分减少。这种核仁变小，无活性，常见于核仁转录过程被抗生素、细胞 抑制剂、缺氧和蝇菌素中毒等所完全阻断时。 由此可见，核仁的大小和（或）数目的多少常反映细胞的功能活性状态： 大和（或）多的核仁是细胞功能活性高的表现，反之则细胞功能活性低。 二、细 胞 膜 细胞膜是包于细胞表面、将细胞与周围环境隔开的弹性薄膜，厚约 810nm，由脂质和蛋白质构成，故为脂蛋白膜，对于细胞的生命活动和功能具 有十分重要的意义。 细胞膜在许多特定场合可向外形成大量的纤细突起(微绒毛、纤毛),或向内 形成各种形式的内褶(图 1-4),以利于其功能活动。相邻细胞的细胞膜之间还可 形成闭锁小带、附着小带、桥粒和缝隙连接等各种特化结构，以保持细胞间的 联系。此外，新近还发现，在相领细胞膜上有“粘附分子（如 adhesion molecule,cadherin）”，对细胞正常结构和联系以及细胞极性的维持和细胞的 分化等，均具有重要作用。 细胞膜除作为细胞的机械性和化学性屏障外，还具有一系列重要的功能诸 如细胞内外的物质交换、细胞运动、细胞识别以及细胞的生长调控、免疫决定 和各种表面受体形成等。 图 14 肾近曲小管上皮细胞之基底褶及其中的线粒体16000 细胞的物质交换：细胞内外的物质交换主要以两种方式进行，一为渗透， 一为出入胞过程。渗透乃指低分子物质（主要为水和电解质）通过细胞膜进出 细胞，又可分两种情况：一种是按该物质在细胞内外环境中的浓度差，由浓高 的一侧弥散底到低的一侧（被动运输）；另一种则逆浓度差进行，即由浓度低 的一侧向浓度高的一侧输送（主动运输），其经典的例子即 Na+和 K+的运输 （在细胞内 Na+和 K+的比例为 1:20，而在细胞外隙则为 30:1），即依靠所谓 “钠泵”的作用将 Na+移向细胞外隙，而使 K+移向细胞内。这种主动运输是一 个耗能的过程，并由 Na+和 K+激活细胞膜上的 ATP 酶分解 ATP 而提供所需的能 量。因此，如 ATP 酶受到某些毒物的抑制，则这种主动运输过程也同样受到阻 抑。除 Na+和 K+外，其他一些有机物质如葡萄糖、氨基酸以及一些低分子代谢 产物也是借这样的过程运输的。 第二种物质运输方式为出入胞过程。较大的分子和颗粒不能借渗透过程通 过细胞膜，乃借出入胞过程将细胞内物质运送到细胞外和将细胞外物质移入细 胞内。前者称为出胞（exocytosis），后者称为入胞(endocytosis)。进入细胞 的如为液态物质则称之为胞饮或吞饮（pinocytosis），如为固体颗粒（如细菌、 尘粒等异物）则称之为吞噬（phagocytosis）。在吞饮过程中，被吞饮的物质 先接触并附着于细胞膜上，然后该处细胞膜连同该物质内凹，继而从细胞膜上 断离下来，在胞浆内形成有膜包绕的小泡（吞饮小泡）；吞噬过程与吞饮相似， 稍不同的是，被吞噬物附着于细胞膜上后，细胞膜乃形成伪足样突起，将该物 质环抱，最后封闭成有膜包绕的泡状结构，从而将该物质移入胞浆内（吞噬泡 或吞