硕士学位论文论文题目：亚酰胺还原体系的研究作者姓名作者姓名 赵武群赵武群 指导教师指导教师 金志敏金志敏 刘加庚刘加庚 学科专业学科专业 微生物与生化药学微生物与生化药学 所在学院所在学院 药药 学学 院院 提交日期提交日期 2014年年4月月 Dissertation Submitted to Zhejiang University of Technology for Master Degree of MedicineResearch on sub amide reduction systemSubmitted by: Wuqun ZhaoSupervisor: Zhimin JinZhejiang University of Technology Hangzhou, P.R. ChinaApril 2014浙江工业大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：日期： 年 月 日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密，在_10_年解密后适用本授权书。2、不保密。（请在以上相应方框内打“”）作者签名：日期： 年 月 日导师签名：日期： 年 月 日I亚酰胺还原体系的研究摘 要 还原反应是是一类非常重要的化学反应，其实质是得电子化合价降低。化合物的还原，在药物合成中占据着极其重要的地位。其中酰胺还原反应是其中的典型代表。酰胺还原反应在药物合成、日用化学品工业，甚至重化工工业中，都有着十分广泛的应用。在实际生产中，所选用的酰胺化合物往往都是具有重要官能团的中间体,因此酰胺还原反应的重要性不言而喻。传统的还原方法往往反应条件苛刻，需要高温高压外加催化剂催化加氢，既能耗大，又容易出事故。因此 ,亚酰胺还原反应的研究 ,有着十分重要的实际价值和科研意义。本文将通过在温和条件下实现三种亚酰胺的还原反应 ,分别对不同类型的还原体系的还原能力进行了讨论。本文以N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺，六氢邻苯二甲酰亚胺，(1S,6R)-6-苄基-吡咯并3,4-b吡啶-5,7-二酮三种化合物为原料研究了AlCl3/ /KBH4，LiAlH4,，NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 ，NaBH4/BF3Et2O四种还原剂的还原效果。还原产物通过核磁，气质II等分析手法进行结构表征，目标产物无误。通过条件优化，确定反应条件：（1）AlCl3/ /KBH4还原体系以四氢呋喃为溶剂，n(AlCl3): :n(KBH4):n（原料）=3:7-8:1， AlCl3溶于适III量无水四氢呋喃中，在低温搅拌下缓慢往里添加KBH4 ，最后加入原料，回流反应16-20h，之后料液在45下旋蒸，接着用20%的氢氧化钠溶液调节PH至12。用甲苯等萃取三次，萃取液用无水硫酸钠除水，脱溶剂并用甲醇等重结晶，得到目标产物；（2）LiAlH4还原体系以四氢呋喃为溶剂，n(LiAlH4):n（原料）=1:3-4，将LiAlH4溶于适量无水四氢呋喃中，搅拌升温回流条件下，用滴液漏斗缓慢将LiAlH4的水四氢呋喃溶液加入含原料的四氢呋喃溶液里，滴加速度以保持回流为准，滴加结束回流搅拌反应14-16h。冰浴冷却至5，缓慢地滴加冰水，除去过量的LiAlH4 ，再加入HCl调节PH至1.5，蒸除THF，然后在室温下加入20%的NaOH溶液调节PH至13，用二氯甲烷等萃取，用无水Na2SO4干燥二氯甲烷萃取液，旋蒸除去溶剂，得到目标产物；（3）NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 还原体系以甲苯为溶剂，n（NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 ）：n（原料）=6-7:1，原料溶解于适量甲苯中，将反应液冷却到 0 后缓慢滴加红铝溶液，先在30下搅拌反应2h，再升温至70反应15h，冰浴冷却至0滴加20%氢氧化钠溶液调节ph至11，再将反应液升温至55保温搅拌40min，然后分出甲苯层，水层用甲苯萃取，合并甲苯层后用无水硫酸钠除水，旋蒸得到目的产物（4）NaBH4/BF3Et2O还原体系以四氢呋喃为溶剂，n（NaBH4）：n（BF3Et2O）:（原料）=5-6:3:1,将原料与NaBH4溶于四氢呋喃中，0条件下滴加BF3Et2O，然IV后升温至60搅拌反应12-14h。反应结束后冷却到0，缓慢滴加盐酸和水的化合物调节至ph3，滴加完毕后升温到60反应1h，静置降至室温后减压蒸出THF，残余物中加V入适量水和甲苯，滴加20% NaOH溶液调节ph至11后分出甲苯层，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层后减压蒸干溶剂得到产物。关键词 亚酰胺，还原反应，还原剂，甲苯，氢氧化钠VIResearch on sub amide reduction systemABSTRACTThe reduction is is a very important kind of chemical reaction, and its essence is to reduce electronic valence.Compound reduction, plays an important role in drug sy nthesis.The amide reduction reaction is a typical one of them.Amide reduction react -ion in drug synthesis, daily chemical industry, even the heavy chemical industry, hav -e a very wide range of applications.In the actual production, amide compounds selected are often intermediate has important functional group, it is self-evident importance therefore amide reduction reaction.Reduction of conventional methods often harsh reaction conditions, high temperature and high pressure applied to catalytic hydrogenation, not only high energy consumption, but also easy to have an accident.Therefore, the study of reduction reaction of amide, has very important practical value and research significance.This paper will through the realization of the reduction reaction of three amide under mild conditions, respectively, reducing ability of different types of reduction system are discussed.In this paper, N- amino -1, 2- cyclopentane ortho two phthalimide, six VIIhydrogen phthalate two phthalimide, (1S, 6R) -6- benzyl - pyrrolo 3,4-b pyridine -5,7- two ketone three compounds as raw materials, AlCl3/KBH4, LiAlH4, NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2, NaBH4/BF3Et2O four reduction effect of reducing agent . The reduction product by NMR, temperament and analysis methods of characterization, the target product without error.By optimizing reaction conditions, determine:(1) AlCl3/KBH4 reduction system using tetrahydrofuran as solvent,n（AlCl3）：n（KBH4）：n（Raw material）= 3:7-8:1，AlCl3 dissolved in an appropriate amount of anhydrous tetrahydrofuran, at low temperature, stirring and slowly add KBH4,Finally add material, reflux reaction for 16-20h, after the liquid at 45 backspin steamed, then with 20% sodium hydroxide solution adjusted to PH 12.With three time toluene extraction, removal of water with anhydrous sodium sulfate extraction liquid, solvent and methanol recrystallization, to obtain the target product;(2) LiAlH4 reduction system using tetrahydrofuran as solvent, n (LiAlH4): n (raw material) =1:3-4, LiAlH4 dissolved in an appropriate amount of anhydrous tetrahydrofuran, stirring and heating under reflux condition, dropping funnel slowly will THF water tetrahydrofuran solution of LiAlH4 containing raw material, dropping to keep returning to prevail, dropping the reflux reaction over 14-16h. The ice bath cooling to 5 , slowly dripping water, remove the VIIIexcess LiAlH4, then add HCl adjusted to PH 1.5, steaming in addition to THF, NaOH solution, then add 20% at room temperatur