糖尿病肾病的药物治疗糖尿病肾病的药物治疗糖尿病肾病的药物治疗糖尿病肾病的药物治疗【摘要摘要】 参阅近十年的国内外文献，从血糖功能控制，血压、血脂的控制，蛋白尿控制，抗炎治疗等方面阐述了糖尿病肾病的治疗措施。 【关键词关键词】 糖尿病肾病;药物治疗糖尿病肾病(DN)是糖尿病引发的微血管病变。糖尿病引发全身微血管病变时，肾脏作为糖尿病常见受累器官之一，出现肾小球毛细血管基底膜增厚伴透明样物质沉积，引起毛细血管通透性增加，最终导致肾脏发生弥漫性或结节性的肾小球硬化。因此，临床中多将由糖尿病并发的肾小动脉硬化、肾小球硬化及肾盂肾炎，统称为糖尿病性肾脏病变，简称糖尿病肾病;通常所指的糖尿病肾病主要是由糖尿病微小血管病变引起的肾小球硬化。严格控制糖尿病是治疗 DN 的基础。一旦出现肾病，应该积极控制促使肾病发展的危险因素，特别是在 DN 的早期，积极的药物治疗对延缓疾病的进展具有重要意义。1 控制血糖控制血糖长期的高血糖症是糖尿病血管并发症发生的重要原因，良好的血糖控制可显著降低糖尿病肾病发生发展的危险。有报道提示型糖尿病患者严格控制血糖可使微白蛋白尿发生率减少 39%。一旦发展至显性蛋白尿期，控制意义就小了，但仍有观察显示可使临床蛋白尿发生率降低 54%1。可见控制血糖对延缓 DN 发生的重要性。临床常用的口服降糖药物包括五大类： 磺脲类药物：主要降糖机制为促进胰岛素的分泌。双胍类：主要作用于胰岛外组织，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，抑制糖异生2。 葡萄糖苷酶抑制剂：主要通过抑制小肠上段的 糖苷酶活性，减慢寡糖和单糖的吸收。胰岛素增敏剂：近年发现噻唑烷二酮类衍生物具有直接增加胰岛素敏感性的作用。噻唑烷二酮类的匹格列酮和罗格列酮可降低胰岛素抵抗，后者通过与过氧化物酶增生体激活受体 7结合改善胰岛 细胞的功能. 非磺脲类胰岛素促泌剂：可使胰岛素快速释放，有效降低餐后血糖，在每次进餐前即刻口服，又称餐时血糖调节剂。该类药作用时间短，较少引起低血糖，且主要通过胃肠道排泄，伴肾功能损害者也能使用3。2 控制血压控制血压高血压可引起肾脏损害，反之，肾脏损害也会加重高血压;降压治疗对于改善肾小球滤过率很重要，要尽可能使血压降至 130/80 mmHg 以下;在糖尿病早期，治疗高血压可能比控制血糖更为重要，但两者要同时进行。2.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)糖尿病合并高血压首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)进行治疗4。ACEI 可用于 DN 的不同时期，对糖尿病患者的肾脏起保护作用。ACEI 不仅可以逆转 DN 最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降，还能降低或阻止糖尿病患者的微量白蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI 也可以延缓其肾功能的进一步恶化，并能增强胰岛素敏感性而对脂质代谢无影响。近年来研究表明氯沙坦、缬沙坦等 AT1 拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用5。2.2 钙离子拮抗剂具有降压、保护肾脏的作用，还可以减弱肾小球损害及延缓肾小球硬化的进展。由于其扩张血管使肾血流量增加，减少钠潴留，有利于糖尿病病人肾血流动力学和尿蛋白排除的改善6。但由于具有一定的负性肌力作用，患有重度心力衰竭的 DN 患者应慎用7。2.3 利尿剂长期较大剂量使用利尿剂可引起血糖、血脂及血尿酸增高，血钾降低。因此，对于应用利尿剂治疗糖尿病合并高血压存在争议8。3 控制血脂控制血脂高脂血症是糖尿病代谢紊乱一个突出的表现。高脂血症不仅直接参与胰岛 细胞损伤的发生过程，还可以通过 LDL 作用于肾小球系膜细胞上的LDL 受体，导致系膜细胞和足细胞的损伤，加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展。近来的一些研究表明他汀类药物还具有降血脂以外的其它保护肾脏的作用。首选他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症，还能通过其抗炎和免疫调节作用改善内皮细胞的功能，减轻心血管并发症;通过抑制系膜细胞增生、细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物的表达来减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生9。4 控制蛋白尿控制蛋白尿蛋白尿不仅是 DN 的临床表现，也是促进肾功能恶化和增加心血管事件的标志，控制蛋白尿是延缓 DN 进展的重要措施之一。ACEI 和 ARB(血管紧张素 I 受体拮抗剂)是控制 DN 蛋白尿的主要药物。天然药物也有广泛的应用。雷公藤多甙具有较强的抗炎作用，能减轻毛细血管通透性，从而改善和恢复肾小球滤过膜的负电荷屏障，使蛋白漏出量显著减少10。郝保吉11等通过实验证明人参、黄芪、山药、大黄、车前子煎汤口服，同时静滴丹参、黄芪、川芎注射剂，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善肾脏微循环，减少尿蛋白，减轻肾损害，保护肾功能。王惠芳等12用大黄对型糖尿病早期进行治疗，发现肾小球滤过率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h 尿蛋白定量均减少，认为大黄可改变早期 DN 患者肾脏的高滤过、高灌注状态，延缓 DN 的进展。银杏注射液也能降低血液粘滞度，改善微循环，对 DN 患者可明显减少尿蛋白排泄，保护肾功能13。谭正怀14通过实验发现，大黄蒽醌可降低链尿佐菌素(STZ)DN 动物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，减少其饮水量及其尿量，减少其肾脏指数。由于高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害，因此对已发展成为 DN 的患者，建议低蛋白饮食14。低蛋白饮食对DN 患者的益处主要表现在：减少尿蛋白排泄及改善蛋白质代谢;延缓肾损害进展;减轻胰岛素抵抗及改善碳水化合物代谢;改善脂肪代谢15。5 抗炎治疗抗炎治疗近年来动物实验及临床研究显示糖尿病是一种炎性疾病，肾脏巨噬细胞浸润炎症是主要病理改变之一，其中炎症因子在 DN 的发生发展中起重要作用16。免疫抑制剂咪唑立宾可抑制非胰岛素依赖性 DN 大鼠模型肾脏巨噬细胞浸润，并防止肾小球硬化和间质纤维化17 。叶酸拮抗剂甲氨喋呤(MTX)治疗糖尿病大鼠可降低蛋白尿，减少巨噬细胞浸润、肾小球系膜基质增生18。另外，实验表明乙琥红霉素经口腔给药，可以减缓链脲霉素诱导糖尿病大鼠肾损伤，为 DN 的治疗提供一条新途径19。全反式维甲酸也能使 DN大鼠的尿肾脏单核细胞趋化蛋白1(MCP1)降低 30%，显著降低肾内MCP1 表达和巨噬细胞浸润，可能通过抗炎作用在糖尿病早期发挥肾保护作用20。6 其他治疗措施其他治疗措施6.1 抗凝治疗糖尿病患者的血管内皮细胞损伤、血小板聚集异常和血液流变学紊乱，可导致高凝倾向，促进血栓形成。DN 和凝血机制异常之间起着相互促进作用，因而抗凝治疗在 DN 患者中显得尤为重要21。有报道应用大剂量的肝素，可以控制肾小球基底膜明显增厚，系膜区扩大，型胶原含量增加。从而提示肝素具有防止 DN 发生、发展的作用22。6.2 抑制 AGEs 生成晚期糖基化终末化产物(AGEs)是指蛋白质、核酸及脂质等与大分子物质的氨基在不需酶参与条件下，自发地与葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基反应所生成的稳定的共价加成物。目前认为 AGEs 的生成是参与 DN 发病机制的主要因素之一。AGEs 蓄积、蛋白质交联和特殊受体介导的肾脏细胞反应与 DN 的发生有关。氨基胍(AG)具有抑制 AGE 形成及阻断 AGE 之间的交联的作用。6.3 抗氧化治疗近年来的研究表明，高血糖可使二酰基甘油 R 蛋白激酶(DAGPKC)通路活性异常增高，后者可能是导致 DN 的重要原因。抗氧化剂维生素 E 能抑制微血管细胞的活性，降低 DAGPKC 通路活性，从而保护肾功能23。6.4 中药疗法益气养阴、祛瘀生新中药(黄芪、桑椹子、玄参、当归、丹参、玉米须、川芎等)能明显改善患者的症状和体征，有效降低 24 h 尿蛋白量,改善肾功能不全代偿期与失代偿期的肾功能指标，使肾功能不全衰竭期与尿毒症期的肾功能指标趋于稳定;降低患者血脂、空腹血糖水平，改善血液流变学相关指标。提示益气养阴、祛瘀生新中药可能通过降低血脂，改善血液流变学指标，减少尿蛋白排泄，降低血 IL1、ET1 等肾小球硬化相关因子来对 DN 进行治疗24。【参考参考文献文献】1 施雪枫. 糖尿病肾病的药物治疗J. 中华全科医师杂志, 2004, 3(1): 12.2 金文敏,尹萍. 糖尿病肾病的药物治疗现状J. 天津药学, 2005, 17(5): 53-56.3 程立新,何东华. 糖尿病肾病的诊治现况J. 医师进修杂志, 2004, 27(2): 46.4 朱明贞. 糖尿病肾病治疗方法研究J. 中外健康文摘 临床医师, 2008, 5(5): 102-103.5 Rain A. Addon angiotension receptor blockade with maximized ACE inhibitionJ. Kidney Int, 2001, 59(2): 282.6 刘妍,金桂玉. 依那普利与苯磺酸氨氯地平治疗 36 例糖尿病肾病伴高血压的临床观察J.贵州医药, 2008, 32(9): 827.7 张金声,许冬梅. 糖尿病肾病的药物治疗J. 中国乡村医药杂志, 2002, 9(8): 8-9.8 吴疆. 糖尿病合并高血压的降压治疗J. 地方病通报, 2007, 22(1): 83-84.9 刘志红. 糖尿病肾病的治疗J. 中国实用内科杂志, 2006, 26(5): 322-323.10 许建国. 雷公藤多甙治疗肾功能不全患者蛋白尿疗效观察J. 中国现代医药杂志, 2007, 9(3): 12.11 郝保吉,任双玲. 中药联合治疗糖尿病肾病的疗效观察J. 内蒙古中医药, 2008, (9): 17-18.12 王惠芳,马骏,陈国庆,等. 大黄对早期糖尿病肾病患者肾脏血流动力学的影响J. 铁道医学, 2001, 29(5): 320-321.13 叶志东,虞静虹,郭行瑞,等. 银杏注射液治疗早期糖尿病肾病的临床观察J. 国际医药卫生导报, 2007, 13(10): 79-81.14 谭正怀. 大黄防治糖尿病肾病的物质基础及作用机理研究D. 成都中医药大学. 成都, 2003, 1-118.15 苏宏业,王乃尊. 糖尿病肾病治疗研究J. 医学综述, 2008, 14(9): 1376-1378.16 谢鹂. 糖尿病肾病治疗的新认识J. 国际移植与血液净化杂志, 2007, 5(3): 4-7.17 孙致连. 炎症因子与糖尿病肾病关系的研究进展J. 国际病理科学与临床杂志, 2008, 28(4): 366-369.18KikuchiY,ImakiireT,YamadaM,et al. Mizoribine reduces renal injury and macrophage infiltration in noninsulindependent diabetic ratsJ. Nephrol Dial Transp lant, 2005, 20(8): 1573- 1581.19Yozai K,Shikata K, SasakiM,et al. Methotrexate Prevents RenalInjury in Experimental Diabetic Rats via AntiInflammatory ActionsJ. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(11): 3326-3338.20 谷立杰. 糖尿病肾病药物治疗研究进展J. 国际泌尿系统杂志, 2006, 26(5): 696-700.21 秦岭. 糖尿病肾病治疗新进展J. 国外医学老年医学分册, 2006, 27(1): 16-19.22 付平,谢席胜. 糖尿病肾病早期诊断和治疗J. 中国实用内科杂志, 2008, 28(5): 414-416.23 庞德友. 糖尿病肾病治疗的近况J. 基层医学论坛, 2007, 11(4)A