帕拉米韦氯化钠注射液帕拉米韦氯化钠注射液帕拉米韦氯化钠注射液我国自主研发抗流感病毒的新药，将为 H7N9 人禽流感患者提供新的治疗手段4 月 5 日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液。帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。H7N9 属于甲型流感病毒亚型。帕拉米韦氯化钠注射液是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，对于那些流感重症患者、无法接受吸入或口服神经氨酸酶抑制剂的患者和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药的患者提供了新的治疗选择。国家药品审评部门根据新药审评的各项规定对帕拉米韦氯化钠注射液进行了严格审评，采取早期介入研发，加强沟通与指导等支持措施，在确保药品安全性和有效性的前提下，加快审批进度，满足临床需要。目前，作为神经氨酸酶抑制剂类药物，我国批准上市的还有磷酸奥司他韦片剂和扎那米韦吸入剂。我国是继美国、日本、韩国等少数几个批准帕拉米韦上市的国家之一。帕拉米韦帕拉米韦帕拉米韦( ( PeramivirPeramivirPeramivir ),), ),又名 RWJ-270201 或 BCX-1812,分子量为 328 ku,是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物,是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司米韦(Oseltamivir)研发成功并于 1999 年上市之后的又一新型流感病毒 NA 抑制剂。该药物于 2000 年由澳大利亚国立大学药学院 Babu 教授领导的课题组在实验室研制成功。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程,具有耐受性好、毒性小等优点。作用机理：作用机理：作用机理：帕拉米韦是 Babu 等在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA 的相互作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物,与环连接的基团有亲水的羧基和胍基，以及疏水的异戊基和乙酰氨基，4 个极性不同的基团分别作用于流感病毒 NA 结构中不同的活性位点区域。羧基部分与 NA 活性位点的 3 个精氨酸残基 Arg118, Arg292, Arg371 形成强烈的分子间作用；乙酰氨基的甲基部分与 NA 疏水口袋中的 Trp178 和 Ile 222 作用，羰基氧则与 Arg152 作用;胍基与 NA 活性位点的 Asp 151、Glu 119、Glu 227 及 Trp 227 产生强烈的分子间作用；对于 B 型流感病毒 NA，异戊基部分与 Ala 246、Arg224 和 Ile 222 构成的疏水性口袋强烈作用，而对于 A 型流感病毒NA，异戊基部分作用于 Glu276 疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒 NA 分子的多个活性位点,强烈抑制 NA 的活性,阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放,从而有效地预防流感和缓解流感症状。药效学研究：药效学研究：药效学研究：帕拉米韦的体外抗流感病毒作用，Smee 等通过细胞 MDCK 试验发现帕拉米韦对流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半数抑制浓度 IC 1. 5 mol/L;对 12 株 H N 病毒和 2 株禽源 H N 病毒的 IC 0. 3 mol/L,对 B /Beijing/184/93 和 B /Harbin/07/94 流感病毒株的 IC 0. 2mol/L,另外 3 种 B 型流感病毒的 IC 在 0. 88 mol/L 的范围内。并且发现在感染病毒后 012 h 之间给药 ,抗病毒效果明显。Bania 等 报道 ,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽 ,对 23 株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对 A 型流感病毒 NA 的 IC 为 0. 091. 4 nmol/L,对 B 型流感病毒 NA的 IC 为 0. 611 nmol/L,对其他来源 包括哺乳动物、细菌和其他病毒 NA的 IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的 10 000 倍;扎那米韦对 A 型流感病毒 NA 的 IC 为 0. 32. 3 nmol/L,对 B 型流感病毒 NA 的 IC 为 1. 617. 0 nmol/L;奥司米韦羧酸盐对 A 型流感病毒 NA 的 IC 为 0. 012. 2 nmol/L,对 B 型流感病毒 NA 的 IC 为 6. 424. 4 nmol/L。Larisa 等比较了帕拉米韦 ,奥司米韦和扎那米韦 3 种 NA 抑制剂对 19 株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明 ,帕拉米韦对 A 型流感病毒的 IC 为 0. 34 mol/L,奥司米韦为 0. 45 mol/L,扎那米韦为 0. 95 mol/L;帕拉米韦对 B 型流感病毒的 IC 为 1. 36 mol/L,而奥司米韦为 8. 5 mol/L,扎那米韦为 2. 7 mol/L。帕拉米韦的体内抗流感病毒作用，口服给药：Govorkova 等 发现 ,在药物预防性试验中 ,将小鼠人工感染 5 倍 LD 的 A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h 连续 5 d 灌服帕拉米韦 , 0. 1 mgkg d 组存活率达 70%; 10mgkg d 组存活率达 100%,并能显著降低肺组织病毒滴度 ,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种 5 倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mgkg d 组存活率达到 100% 12/12, P 0. 001 。在治疗性试验中 ,小鼠人工感染 10 倍 LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mgkg d 剂量连续 5 d灌服帕拉米韦 ,攻毒后 24 h 给药 ,小鼠存活率达 80%; 36 h 后给药 ,存活率达 60%; 48 h 后给药 ,存活率达 50%;各给药组在感染后第 7 天起 ,没有小鼠死亡 ,攻毒对照组在感染 810 d 后全部死亡。耐药性：耐药性：耐药性：据报道 ,虽然病毒对 NA 抑制剂的耐药率仅约 2%,但近年来 ,已有不少耐药病例的报告。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的 RNA 发生突变 ,使 NA 活性中心的氨基酸 如 119 位、292 位氨基酸 发生改变 ,酶功能受损;另一途径是 NA 受体结合点发生变化 ,与受体亲和力降低。Gubareva等 研究发现 ,病毒 NA 的 119 或 274 位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现至少耐一种 NA 抑制剂的现象 ,而在病毒 NA 的 152 或 292 位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现 NA 抑制剂之间的交叉耐药现象。Nedyalkova 等 发现帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒 NA 的 58 位和 211 位的氨基酸残基上 ,而在病毒的 HA 上暂时没有发现耐药基因的存在。但实验证实 ,临床应用的耐药发生几率极低 ,不会限制其在临床上的应用 。药动学研究：药动学研究：药动学研究：目前 ,已有帕拉米韦在雪貂及人上的动力学报道 , 但未见家禽的药动学报道。Sweet 等 报道 ,帕拉米韦在雪貂体内的主要药动学特征是:口服吸收快 ,在体内是典型的一级吸收 ,一级消除 ,二室模型;达峰时间是 1 h;静脉注射给药的消除半衰期为 3. 65 h,同剂量口服给药的消除半衰期为 3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低 ,达到 2. 5%;其表观分布容积大 ,静脉注射给药 10 mg/kg 的表观分布容积为 355 mL/kg。Ganesh 等 报道 ,帕拉米韦在感染流感病毒和健康自愿受试者中的体内药动学特征是:流感病毒患者和健康受试者的表观分布容积 V 为 874 L 和 960 L;流感病毒患者和健康受试者的体清除率 Cl 分别为 301 和 296 L/h;对 A 型流感病毒达到半数有效时 ,曲线下面积 AUC 为 1 989 nghmL ,对 B 型流感病毒半数有效时 ,AUC 为 1 089 nghmL 。临床试验及不良反应：临床试验及不良反应：临床试验及不良反应：钟倩报道,在人体期临床试验中,帕拉米韦剂量高达10mg/kg、用药 10d 仍易于耐受。两项 期临床研究评估了本品用于二次感染 A 型或 B 型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性 ,结果本品产生剂量依赖性的抗病毒作用。对 A 型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. 5 d 试验组和 200 mg b. i. d. 5 d 试验组的病毒浓度明显降低 ,与安慰剂相比 ,分别下降 73%和 69%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降 71%。对 B 型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. 5 d 试验组和 800 mg q. i. d. 5 d 试验组使病毒浓度分别下降 49%和 61%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降 82%。目前还没有关于帕拉米韦在家禽临床应用方面的报道。毒性和不良反应 Smee 等 报道 ,帕拉米韦毒性低 ,剂量达到 1mmol/L 328 g/mL 对细胞无毒性; Sidwell 等报道 ,小鼠每天口服帕拉米韦 1 000 mg/kg 无毒性;Bantia 等 报道 ,小鼠一次性肌肉注射 20 mg/kg 无毒性。Freund 等 报道 ,神经氨酸酶抑制剂常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、头晕、失眠、胃肠不适、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。近年来 ,高致病性禽流感在世界范围频繁暴发 ,不仅给养禽业造成巨大损失 ,而且严重威胁人类的生命健康。禽流感中间宿主多 ,具有易变异、易传播、发病率和死亡率高等特点 ,预防和治疗难度较大。由于流感病毒亚型多 ,各亚型抗原易变异 ,单纯依靠疫苗很难完全控制疫情 ,药物防治仍然是防控禽流感的重要途径。目前公认的抗流感有效药物 达菲 奥司米韦 ,由于其生产过程长 ,药品价格高 ,难以满足全球范围控制禽流感的药物需求。帕拉米韦这一新颖的环戊烷化合物 ,其合成工艺较简易、成本较低 ,在体外可特异性和选择性地抑制 A 型和 B 型流感病毒 NA,能有效抑制各种流感毒株的复制和传播。帕拉米韦耐受性好 ,毒性小 ,不易出现耐药性 ,目前已进入 期临床研究 ,是一个具有潜在应用价值的抗流感新药。