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茶碱缓释片原研处方工艺分析1.概述1888 年左右,德国生物学家 Albrecht Kossel 从茶叶中提取出茶碱。7 年后 Emil Fischer 和 Lorenz Ach 首次合成。本品 1902 年首次作为利尿药应用于临床。约 20 左右首次用于治疗哮喘。20 世纪 80 年代早期,本品第一个片剂商品上市,由瑞士曼迪制药研制。适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状;也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。原料药性质解离常数(25):pKa = 8.77(针对咪唑环)在各溶出介质中的溶解度(37):pH1.2:14mg/ml pH4.0:13mg/mlpH 6.8:12mg/ml 水:12mg/ml在各溶出介质中的稳定性:水:未测定。在各 pH 值溶出介质中:未测定。光:未测定。BCS 分类:类2.上市情况国产茶碱缓释片(Theophylline Sustained-release Tablets)共有 42 个批准文号,规格为 0.1g、0.2g 和 0.3g。无进口产品上市。无进口本地化产品上市。目前本品在美国、日本和欧洲等国家均有上市。 3.原研情况未检索到茶碱缓释片原研企业。FDA 指定的茶碱缓释片参比制剂有 4 个,分别为 MYLAN IRELAND 公司 600mg 规格、PLIVA 公司 100mg 和 200mg 规格,以及 TEVA PHARMS 公司 450mg 规格。日本指定的参比制剂有多个厂家,日医工(商品名 UNICON)和大冢制药(商品名 UNIPHYL)为其中两个厂家本品在日本临床试验开始有日医工进行,后续大冢制药加入,与日医工联合进行研制。日医工和大冢制药生产的茶碱缓释片均为瑞士曼迪制药授权。此外,日本参比制剂厂家还有卫才和田边三菱制剂:建议选择日本日医工的 UNICON 或大冢制药的 UNIPHYL 作为国内一致性评价的参比制剂,两个产品均为瑞士曼迪制药授权,并且同时在欧洲、美国和加拿大上市销售,为国际公认的制剂。4.处方工艺分析制剂处方处方来源: 日医工的 UNICON规格:100mg/200mg/4000mg片芯组成:羟乙基纤维素,聚维酮、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸镁,滑石粉处方来源: 大冢制药的 UNIPHYL规格:100mg/200mg/4000mg片芯组成:羟乙基纤维素,聚维酮、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸镁,滑石粉工艺为湿法制粒压片。国内处方工艺:茶碱 100 与微晶纤维素 200 混合,250 甘油-硬脂酸酯 65 度熔融加入,14 目制粒,硬脂酸镁 10 混匀压片。
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