综述：儿科是否应全面禁用对乙酰氨基酚综述：儿科是否应全面禁用对乙酰氨基酚2014-06-22 21:23来源：丁香园作者：sd3212字体大小-|+摘要摘要 在过去的几十年里，为了能对哮喘（或泛指的“喘息性疾病” ）的起源及其近期发病率增长 的原因有所了解，世界各地的人们已经付出了巨大的流行病学努力。聚焦于遗传因素的研 究没有发现任何强到足以需要认真考虑的遗传特征，所发现的一些微小遗传特征也从没能 被很好地复制。 相比之下，聚焦于环境因素的研究对于感染、过敏原和细菌产物等在哮喘发病中的作用得 出了不同的结论，其研究方向也奇怪地从寻找哮喘的保护因素转向了寻找其诱发因素。 而对乙酰氨基酚暴露则成为迄今所发现的唯一一个表现出明显且一致流行病学信号的环境 相关因素。几乎所有致力于上述问题的流行病学研究都发现，先前的对乙酰氨基酚暴露总 是会增加所研究的喘息性疾病的患病率及其临床症状。那么，对乙酰氨基酚到底是真正的 哮喘启动子还是一个无辜的旁观者？本文对这一问题进行了讨论和综述。 背景介绍背景介绍 儿童喘息性疾病患病率在二十世纪最后几十年里的明显增加，引发了人们要阐明其原因的 巨大流行病学研究努力。为了寻找作为喘息性疾病发病风险的遗传和环境因素，人们相继 进行了一些非常大的横断面、纵向和前瞻性的流行病学研究。 其间，曾发现许多因素在一些研究中与受试者的哮喘患病率增加有关，但相关的结果却不 能被其他的研究所复制。研究结果缺乏一致性不仅在表现在基因特征方面，在一些显然是 最重要的环境因素，如感染，过敏原和细菌产物接触方面，也同样如此。 然而，让人意外的是，除了烟草暴露以外，先前的对乙酰氨基酚暴露，成为唯一一个持续 显示出与喘息性疾病患病率增加相关的环境因素。几乎每一个相关的流行病学研究都显示 出了同样的结果。 由于对乙酰氨基酚以往有非常好的安全性评价结论，儿科界不太愿意听到对乙酰氨基酚暴 露与喘息发生有关的持续性声音，因此，反对对乙酰氨基酚使用议题的建立显得非常缓慢 和艰难。然而，自 Varner 等人 15 年前首次提出应用对乙酰氨基酚可增加喘息性疾病的患病率和发病率假说以来，支持这一观点的证据已经非常详细和成熟，以致支持对乙酰氨基酚与其 无关的解释只剩下唯一一种可能：即所有指向对乙酰氨基酚的流行病学证据，都是因为该 药只是一个可怜的、一直站在真凶旁边的无辜旁观者，而主要“犯罪嫌疑人”应该是感染和 / 或抗生素的应用。尽管也有数据显示，对乙酰氨基酚的子宫内暴露和成人暴露通常与上述假说一致，也会增 加喘息性疾病的发病率和死亡率，但本文将主要讨论其在儿童中使用的相关影响。 了解对乙酰氨基酚使用与儿童喘息疾病之间的关系，其重要性并不在于可以阐明后者令人 关注的病因方面的理论问题；而在于它可能为儿科界所开辟的令人兴奋的前景。 因为，一旦证实对乙酰氨基酚可增加儿童喘息性疾病发生的假说成立，人们就可以推断出以下结论，即：只要通过限制对乙酰氨基酚的使用，而代之以布洛芬这一简单的干预措施， 就可以减少人口基础上的喘息性疾病方面的负担。 然而，上述推测还有待证明。而且要限制对乙酰氨基酚的使用也还有一些障碍。因为，在 大多数国家，唯一批准可替代对乙酰氨基酚的药物只有布洛芬。许多发达国家早在 10 多年前即已禁止 16 岁以下的儿童使用阿司匹林；而唯一的替代药物布洛芬又不允许用于年龄 3 个月以下的幼儿；再加上布洛芬没有静脉使用剂型，且禁用于存在非甾体抗炎药（NSAID）不耐受和 NSAID 相关性消化不良的患者，以及临床上还经常有人先后使用上述两种药物，以试图提高其解热作用等原因，目前要禁止对乙酰氨 基酚的使用并非易事。 支持对乙酰氨基酚可促进喘息性疾病发生的证据支持对乙酰氨基酚可促进喘息性疾病发生的证据1998 年，Varner 等提出了减少儿童阿司匹林使用可导致其喘息性疾病患病率增加的假说。两年后，先后有 2 个研究为乙酰氨基酚暴露与哮喘的患病率增加相关假说提供了流行病学证据。其中，Shaheen 等在成人中进行的个体层面的病例 - 对照研究显示，新近的对乙酰氨基酚消费和哮喘之间有明显相关性，且呈量 - 效反应模式；而且相当有趣的是，服用阿司匹林和哮喘之间没有关联。在 Newson 等人所进行的生态学研究中，也发现国家的对乙酰氨基酚消费高与其国内哮喘、鼻炎和湿疹的发病率增高存在相关性。而自那时以后，支持上述假说的证据已越来越 多，且大多数证据均来自流行病学研究。 流行病学证据 流行病学的证据几乎来自于所有类型的流行病学设计，包括了在儿童和成人中进行的：病例 - 对照研究，生态学研究，大的横断面研究，和大型前瞻性队列研究等。为了对这些研究进行整理和适当的总结，一些作者已发表不少的系统综述和荟萃分析。其中，Etminan 等人于 2009 年对 2008 年 10 月底前已发表的相关文献进行了一项全面的系统回顾和荟萃分析。经过全面的审查和筛选，研究者共确定了关注儿童和成年人对乙酰氨基酚使用和喘息性疾病风险的 19 个研究，其中包括 13 个横断面研究，4 个队列研究和 2 个病例 - 对照研究，总共涉及 425140 人。从其整篇文章中可以看出，每一个研究中的比值比（OR）均对对乙酰氨基酚的暴露不利，只有极少数研究的置信区间（CI）超过了无统计学意义线。所有研究合并后的 OR，对于成人、儿童和几乎所有的其他年龄亚组都是接近 1.5，且其 95%CI 很窄。2011 年，Garca-Marcos 等人发表了针对对乙酰氨基酚早期暴露与过敏性疾病研究文献的一个更为全面的系统回顾和荟萃分析，其中除包括了上述 Etminan 等人的荟萃分析研究外，还纳入了 2008 年前发表的其它一些文献，共计包括多达 41 个子研究。经过多种不同标准的荟萃分析后，作者得出结论：“无论研究的类型、暴露年龄或时间如何，对乙酰氨基酚暴露与呼吸道症状之间总是存在正相关” 。该文所得到的合并后的 OR 值也在 1.5 左右。所有流行病学研究几乎一致的结果，促使作者对研究发表偏倚的可能性进行了分析。但即使使用 Duval 和 Tweddie 的“削减和填充”方法，对可能未发表的阴性结果进行了校正，其合并后的 OR 值仍然具有合乎科学逻辑和统计学意义的显著性差异。而 20112012 年间其他的一些流行病学研究也已经显示了同样的结果。作者认为，阴性研究结果仍然未能发表的可能性几乎不存在。因为，从编辑的角度来看， 发布一个阴性的结果，远比在一长串阳性结果列表上再增加一个新的阳性结果更吸引眼球。对乙酰氨基酚使用与儿童喘息疾病关系中值得特别关注的另一个特点是其量 - 效反应关系。第一个流行病学病例 - 对照研究、青少年和 67 岁儿童组两个大的 ISAAC 研究、以及最近在埃塞俄比亚进行的纵向出生队列研究等，都发现了这种量 - 效关系。例如，在埃塞俄比亚的上述研究中发现，对乙酰氨基酚暴露与喘息发生风险间存在剂量依赖性的增加。每月服用 13 片或4 片对乙酰氨基酚的受试者，其经统计学校正后的 OR 分别为 1.88 和 7.25。随机临床试验证据 尽管支持对乙酰氨基酚是喘息性疾病启动子假说的流行病学证据很多，但有关这一主题的 随机双盲临床试验却只有一个（详见下述） 。为了了解对乙酰氨基酚暴露对喘息性疾病发病 率和严重程度的影响，有必要设计几种不同的临床试验，以解决相关流行病学研究所提出 的不同问题。 要验证对乙酰氨基酚暴露增加喘息性疾病患病率的假说，及其避免对乙酰氨基酚暴露会减 少喘息性疾病患病率的推论，需要招募新生儿（甚至更好是孕妇）进行长期的临床试验。 要将受试者随机分为避免对乙酰氨基酚使用的干预组，和无干预的对照组，并将定义明确 的喘息性疾病发病率作为主要的研究终点。 与普通研究相反，安慰剂组在这类试验中是不切实际且不道德的，因为它需要受试者在很 长的时间内接受不太标准和不可接受的治疗。更严格的双盲设计，要让受试者在几年的时间里，分别接受对乙酰氨基酚和布洛芬治疗，并对其相关的主要终点进行适当评估，将更 难以实施和维持。 因为此类试验样本的大小必须达到可以检测出患病率下降的可接受水平。我们说，要验证患病率从 15% 到 10% 的下降，每组将至少需要有 400 位以上的受试者。这个简单例子清楚地表明了制定和实施这样一个临床试验的复杂性；而试验所需的巨大预算也是使得 其至今难以开展的原因。 商业赞助商不需要在这类临床试验上花钱，而无关联赞助商也很难获得所需的如此大量资 金来完成这样一个大型的长期临床试验。要知道，临床试验比流行病学研究贵得多，因为 在整个临床试验过程中，他们都需要遵守严格的优质临床试验规范。 因此，要验证对乙酰氨基酚暴露可增加哮喘儿童喘息性疾病严重程度或患病率的假说；以 及避免哮喘儿童对乙酰氨基酚暴露会改善其哮喘控制及发病率的推论，将需要更加切实可 行的临床试验设计，要招募不同年龄亚组的哮喘儿童，将其随机分配到干预组和非干预组 （开放标签）或对乙酰氨基酚组对布洛芬组（双盲设计） 。 同样，与普通研究相反，安慰剂组在这类试验中是不切实际且不道德的。主要研究终点可 以是许多已经使用过的终点之一，如：无症状天数，症状评分，药品使用积分，哮喘发作 或哮喘相关生活质量等。此外，获得足够统计学效力所需的试验持续时间也应该是在几个 月内，而不是几年。事实上，这样的临床试验已经存在。该试验在 20 世纪 90 年代即以实施，但其结果却是在本世纪初，当对乙酰氨基酚对哮喘的不利影响假说已经正式推出时才得以发表。作为迄 今为止针对该主题唯一的一个临床试验，有必要对其进行仔细地解读和详细描述。在 1991 年 2 月到 1993 年 6 月期间，研究者共招募了 84192 名 6 个月到 12 岁之间的发热性疾病患儿，并将其随机分配到接受对乙酰氨基酚悬浮液（12 毫克 / 公斤）或布洛芬（5 或 10 毫克 / 公斤）治疗组。该研究的主要目的是为了测定布洛芬的安全性。但研究者对其中那些正在接受哮喘治疗的患儿又进行了亚组分析。 研究者将此类哮喘患儿定义为：在入组前一天前已经接受了 受体激动剂，茶碱（请记住，研究是在 1990 年初开始）或吸入性类固醇治疗的患儿。研究者共确定了 1879 名此类哮喘患儿。其中，分别有 632 人、636 人和 611 人被随机分配到对乙酰氨基酚、低剂量布洛芬和高剂量布洛芬组。主要研究终点是入组后当月受试者因哮喘而发生的住院或门诊次数。但 3 组受试者的住院数太低，依上序分别只有 8 例、4 例和 6 例，没能达到统计学意义；而对乙酰氨基酚组的门诊次数则明显高于 2 个布洛芬组（5% 对 2.9%） 。作者在报道这一差异时，使用 MantelHaenszel 程序计算了一个调整后的相对风险估值。在对年龄，性别，种族进行了统计学调整，并以对乙酰氨基酚组作为参考范畴后，布洛芬组的这一估值为 0.56。随后的多种分层分析方法分析均显示这一估值没有明显变化；且两个布洛芬剂量组之间也没有差异。 值得注意的是，这一临床试验最初的设计目的是验证下述假说，即：在没有阿司匹林过敏 史的哮喘儿童中，使用布洛芬混悬液控制发热，会增加患儿急性支气管痉挛和源自哮喘的 其他疾病风险。而实验结果却恰恰相反。在相关的报告中，作者没有提及从实验结束到文章发表之间为何经历了 11 年。推测是因为该实验结果太过出人意料，且太过有悖于当时人们的常见想法；所以直到对乙酰氨基酚 对喘息性疾病有不利影响的完整假说开始出现后，他们才决定公布相关的结果。 但时至今日，该设计良好的大型临床试验仍没有得到应有的重视，一些学者仍在继续以布 洛芬的有益作用替代对乙酰氨基酚的不利影响来解释他们的研究结果。而对于儿科执业医 师而言，这样讨论绝对是无关紧要的，因为：避免使用对乙酰氨基酚，就意味着要完全改 用布洛芬，除此之外，没有其他的替代药物或办法。而自从 2000 年 Shaheen 等人在其最早的相关流行病学研究中，将对乙酰氨基酚和哮喘联系起来以后，声称迫切需要更权威的临床试验来解决二者间的联系问题，几乎成为