第五碣全国肿瘤放疗殁综合治疗会议论文集一一专家论坛及大会报告直肠癌的辅助放疗和临床研究的进展章真上海复旦大学肿瘤医院手术是直肠癌治疗的主要手段，根治性术后，局部复发的发生与原发肿瘤肠壁侵润的深度和淋巴结转移直接相关，是直肠癌最常见的治疗失控部位，早期临床研究提示T I 一2 N O M 0 的局部失败率低予1 0 ，T 3 N O M 0 和T I N l M 0 的局部失控在1 5 3 5 ，T 3 4 N 1 2 M 0 则可达4 5 6 5 ，尽管远处转移也是治疗失败的重要原因，但直肠癌治疗失败的主要原因是局部复发，这也是在可切除直肠癌治疗中采用辅助治疗的理由。随机临床研究已证实辅助放疗联合化疗的综合治疗，较单纯手术或术后单纯放疗可明显提高肿瘤的局部控制。放疗在直肠癌综合治疗中的目标是：提高局控，增加保肛的机率和功能，提高生存率及生活质量。对临床可切除的肿瘤，辅助放疗的模式主要有两种：一种为先手术，如肿瘤为T 3 和或N 1 2 ，再接受术后的联合治疗；第二种为术前的联合治疗，放疗化疗，然后手术。术前放疗( 化疗) 的优点为减少术中种植；肿瘤退缩，分期降低从而增加肛门括约肌保留的机会；肿瘤细胞富氧，对放射较敏感；治疗的毒性反应较小。1 术后辅助放疗术后辅助放疗的临床研究主要有G I T S G7 1 7 5 ；M a y o N C C G7 9 - - 4 7 5 1 ，8 6 - 4 7 - 5 1 ；N S A B PR 一0 1 ，R 一0 2 ；I N T 0 11 4 ；I N T 0 1 4 4 。这些临床随机研究比较了手术，术后放疗，术后化疗及术后放化疗对局控和生存率的影响。在这些研究中，采用术后单纯放疗的盆腔局部失控率在1 5 2 2 ，无病生存率在5 0 5 7 。应用放化疗联合治疗的局部失控率在8 1 3 ，5 年生存率在5 4 。6 5 。1 N S A B PR 一0 1 。此试验比较单纯手术、术后放疗及术后化疗三组间在局控、无病生存率( D F S ) 和总生存率( O S ) 间的差异。与手术相比，术后放疗将局部复发从2 5 降低至1 6 ( p = 0 0 6 ) ，但总生存率相似。术后化疗较手术显示有D F S 的得益，3 0 提高至4 1 ( p = O 0 0 6 ) 。但未显示对局控的影响。2 G I T S G7 1 7 5 。与N S A B PR 一0 l 的试验设计相似，但增加了一组术后的放化疗联合治疗组。研究结果显示放化疗组的D F S ( 7 0 L g4 6 ，p = 0 0 0 9 ) 和O S ( 5 8 t C4 5 ，p = 0 0 0 5 ) 较单纯手术组明显提高。是否接受放疗影响复发的发生( p = 0 0 8 ) ，而放化疗联合的局控最佳，局部失控为1 1 ，放疗组为2 0 。同样的，术后化疗与单纯手术相比未显示有局控的提高( 2 7 L L2 4 ) 。3 M a y o N C C T G7 9 4 7 5 1 。比较了术后放疗与术后放化疗的差异。显示了放化疗组在降低局部复发( 2 5 比1 4 ，p = 0 0 1 6 ) 和O S 的提高( 4 8 比5 7 ，p = 0 0 2 5 ) 的优势。鉴于随机临床研究的结果，1 9 9 0 年N C I 达成对直肠癌术后，T 3 ，N I 2 患者，术后的放化疗联合治疗为标准治疗的共识。尽管放化疗联合治疗可提高局控，但仅有N C C T G 和G I T S G 的研究显示有生存的得益，其他的研究未观察到有生存率的提高。术后放疗( 化疗) 的主要优点为肿瘤范围及病理明确；无过度治疗的问题。但术后辅助治疗的主要缺点是治疗的术后的瘤床血供差，术后小肠蠕动少，相应的治疗毒性反应大，在N C C T 6 和G I T S G 的研究中，最终完成所有治疗的为5 0 矛n6 5 。因此较多学者开始术前放疗的研究。术后放化疗的研究中，放疗的剂量为4 5 G y ，1 8 G y 次，缩野加量5 - 9 G y 。化疗的应用主要为以5 一F u 为基础的化疗方案，与放疗同时持续静脉滴注。2 是否所有T 3 N 0 的患者均需接受术后放疗?3 2第五属全国肿瘤放疗及综合治疗会议论文集一一专家论坛及大会报告在术后辅助放疗的研究中，目前有争议的是是否所有的T 3 N 0 患者术后均需接受辅助放疗。I N T 0 1 4 4 研究，将患者分为低危( T 1 2 N + ，T 3 N 0 ) 和高危( T 3 N + ，T 4 ) 进行分析，5 年的局部失控率分别为9 和1 8 ：7 年的生存率则分别为7 0 矛1 14 5 。G u n d e r s o n 对美国三项直肠癌辅助治疗随机研究，N C C T G7 9 4 7 5 1 ( 2 0 0 例) 和8 6 4 7 5 1 ( 6 5 6 例) ，I N T 0 11 4 ( 1 6 9 5 例) 的资料重新进行分析，以了解T N M 对局控，生存等的影响。发现对于仅有一项危险因素的患者，侵润深度达全层( T 3 N 0 ) 或有淋巴结转移( T 1 2 N 1 ) 与有二项危险因素的患者相比，生存和无病生存率均明显提高。因此，提示对中度复发危险( T 3 N 0 和T 1 2 N 1 ) 的患者在治疗策略上可能需与中高度和高度危险的患者有所区别。目前，对于中度复发危险的患者，如符合下列特性，认为可无需接受常规辅助放疗。这些特性包括有，疾病分期为T 3 N 0 或T I 2 N 1 ；原发肿瘤位于直肠上段；病理分化好，有足够的环周切缘，侵犯直肠周围脂肪层深度 2 周可增加降期的机会。I 1此提出是否增加放疗与手术的问期，短程放疗与常规分割放疗的降期效应相似。在瑞典已开展r 临床随机试验( S t o c k h o l mI I I ) ，在此试验中有三组，( 1 ) 2 5 G y 5 次，一周后手术；( 2 ) 2 5 G y 5 次，- - 4 周后F 术；( 3 ) 5 0 G y ，1 8 - 2 0 G y 次，兰4 周后手术。目前正在进行中。4 术前与术后放疗的比较究竟是术前还是术后放疗，这是一个长期争论的问题。有3 项随机试验对此进行研究，N S A B R 一0 3 ，I N T0 1 4 7 ( 美国) 和C A O A R O A I O9 4 ( 德国) 。3 项试验的放疗方试均为常规分割剂量和设野，期5 一F u基础的化疗，术前均对可能采用的手术方式进行预计。遗憾的是，在美国进行的2 项试验，N S A B PR 一0 3 和I N T 0 1 4 7 均由于进组病例累积的速度太慢而在试验早期即终止。即便如此，N S A B PR 一0 3 研究提示括约肌保留的几率在术前组高( 4 8 L h3 9 ，p 0 1 7 ) 。入组的2 6 7 例患者的5 年随访结果显示术前治疗组的总生存率和无病生存率有提高，总生存率为7 4 L t6 6 ，p = O 1 4 ；无病乍存率为6 4 比5 3 ，p = O 0 8 。值得庆幸的是德国的学者完成了研究。在德国的C A O A R O A I O9 4 研究中，所有患者均接受标准T M E 。术后病理显示术前治疗组较术后组有明显的肿瘤降期，T 0 分别为7 7 和0 7 ，p O 0 0 1 。在术前预计需接受A P R 的患者中，最终可行保肛的在术前和术后组分别为4 1 1 0 5 ( 3 9 ) 和1 6 8 3 ( 1 9 ) ，p = O 0 0 4 ，5 年的局部失控率分别是6 和1 1 ，p - - O 0 0 2 ，总的治疗毒性反应在两组分别是2 7 6 和3 9 5 ，p - - O 0 4 。术前较术后放疗，降低了局部复发，提高了肛门括约肌保留的机会，减少了治疗的毒性反应。虽未显示有生存率的差异。此研究有重要的意义，而且由于此德国研究的质控高，手术均为T M E ，放疗的剂量为5 0 4 G y ，同期应用的联合化疗为5 一F u 持续滴注，因此基于此临床研究的结果，回答了长期的有关术前或术后治疗的争论，术前的放化疗联合已日趋成为标准的治疗辅助治疗模式。5 T M E 与放疗全系膜切除术在直肠癌治疗中已被越来越多外科医师采用，部分学者认为在T M E 后无须辅助治疗，报道的局部复发率低于1 0 ，M e c F a r l a n e 报道在全系膜切除术后的局部复发率可低至5 。但在应用这些资料时需注意，在行全系膜切除术的研究中允许剔除一些局部晚期的患者，而此类患者采用传统手术结合辅助治疗的研究中是包括在内的；全系膜切除术的研究中，部分患者接受放疗化疗；全系膜切除术有较高的吻合口瘘发生，荷兰的C K V O9 5 0 4 中有1 2 ；局部晚期的病例复发率较高，C K V O9 5 - 0 4 中I I I 期切缘阴性的患者，2 年的局部复发为1 5 。尽管一些研究提示全系膜切除术对T 2 和T 3 已足够而无须其他辅助治疗，大部分文献仍支持对I I 和I I I 期直肠癌的辅助放化疗应用。荷兰C K V 09 5 0 4 随机试验证实了辅助治疗的必要，在接受全系膜切除术后的2 年局部复发虽仪为8 ，但联合术前放疗的局部复发率进一步降低，为2 ( p 0 0 0 1 ) ，其中I I I 期切缘阴性的2 年局部复发率在行全系膜切除术的患者为1 5 ，而结合术前放疗的仅为4 ( p O 0 0 1 ) 。全系膜切除术的应用增加了对手术者技术重要性的认识，而且强调了接受直肠肿瘤手术专科培训技术的重要性。6 放疗同期的化疗应用在放化疗的联合治疗中，化疗方案的应用随临床研究结果及药物的发展而不同。长期以来，直肠癌放疗同期的化疗应用均为以5 一F u 为基础的方案，但具体用法不同。5 一F u 药方式有快速推注，持续滴注；给药时间和间隔有区别。N C C T G 8 6 4 7 5 1 报道，在术后的联合放化疗时，5 - F u 单药应用，采用连续滴注比静脉快速推注有1 0 的生存得益( 7 0 L 匕6 0 ，4 年O S ) 6 。在I N T 0 1 4 4 的术后辅助治疗的临床研究中，按5 一F u 的给药方式与放疗的联合随机分为_ 三组：( 1 ) 5 一F u 快速推注一5 F u 持续滴注放疗一5 一F u 快速推注；( 2 ) 5 一F u 持续滴注一5 一F u 持续滴注放疗一5 一F u 持续滴注；( 3 ) 5 一F u 快速推注L V 左旋咪唑一5 一F u 快速推注L V 左旋咪唑放疗一5 F u 快速推注L V 左旋咪唑。放疗的剂量为3 45 0 4 5 4 G v ，j 第3 、4 疗程化疗同期席川。结果漫，J 第：乡| l 十 续滴汁乃式的I I It l ! ：以J - 的I I I 液学t 毪。眦1 降低，f I l3 年的牛存尤蓐别，敝现推荐放化疗旧j 0 J l l , t ，5 一F u 以持续滴汁的给药方J = l = 。 1 前随， ；奥沙利钔，希罗达等住人肠煽辅助化疗，| I | ，l ，J 心J I J ，它们j 盆腔放疗川为”澎川f I ，J 临_ f 未研究已化进行t f - ，但l 需I I I 期试验米提供o j 以5 一F u 为是 i | i 的力窠比较一的1 Z l i 、1 I f * - 。7 今后发展的趋势继续探讨优化放化疗的联合，力案，化疗药物的选川，给约途i 争，时I u J ，j 乍物靶阳药物C 2 2 5 ，I f o s