急性肝衰竭并发M O D S 的治疗北京地坛医院I C U 郭利民目前趋向于将急性肝衰竭( a c u t el i v e rf a i l u r e ，A L F ) 分为急性肝衰和慢肝急衰( a c u t eo nc h r o n i cl i v e rf a i l u r e ，A C L F ) 两种类型。A L F 应包括暴发性肝衰竭( f u l m i n a n th e p a t i cf a i l u r e ，F H F ) 与皿急性肝衰竭( S A L F ) ，近年认识到A L F 除了黄疸、迅速进展的肝性脑病( h e p a t i ce n c e p h a l o g y ，H E ) 、低凝血症等表 现外，最终将出现多脏器功能不全( m u l t i p l eo r g a nd i s f u n c t i o ns y n d r o m e ，M O D S ) ：A C L F 是由S h e r l o c k 首先命名的，2 0 0 2 年，英国J a l a n 和W i l l i a m s 建议A C L F 的定义如下：既往代偿良好的慢性肝病因某 些因素恶化，最常见者为脓毒症或上消化道出血等；2 4 周内以A L F 起病，主要表现为黄疸、H E 或 肾功衰竭；，常发生M O D S ，S O F A 评分9 1 0 分，A P A C H EI I 评分2 0 2 2 分。 一、A L F 与M O D S通常认为A L F 的并发症主要有H E 、肝肾综合征( h e p a t o r e n a ls y n d r o m e ，H R S ) 、出血、感染和电解 质紊乱。但除上述器官系统损伤外，A L F 还常伴随脑水肿、血流动力学紊乱和肺损伤。1 A L F 的其他主要并发症( 1 ) 脑水肿：既往认为脑水肿是H E 的结果，新近的研究认为脑水肿可能是引起或使H E 加重的机 制之一。脑水肿可与H E 同时存在，亦可以在表现出H E 之前单独存在。A L F 脑水肿绝无慢性过程，其发生基础是快速发生的广泛肝细胞坏死，基本无可逆性，往往演变成脑疝而致死。脑水肿的发生除与谷氨 酰胺渗透性溶质增多，N a + K + - A T P 酶抑制等引起星状胶质细胞肿胀和I C P 升高外；尚与内毒素、细胞因子所致的血脑屏障通透性增高，血流动力学改变导致脑血流灌注不足等因素有关。 ( 2 ) 肺损伤：可导致低氧血症、甚至成人呼吸窘迫综合症( A R D S ) 。细胞因子级联( c a s e a d e ) 反应、 脂过氧化物损伤是导致肺损伤的主要环节。1 9 9 5 年，B a u d o u i n 发现在醋氨酚中毒性F H F 患者中肺损伤较常见，并伴有I V 。肝性脑病及脑水肿、需血管收缩药支持的循环衰竭。具有较高的病死率。9 例肺损伤患者，需肾脏替代治疗的肾功能衰竭6 例，最终8 例死亡。 ( 3 ) 血流动力学紊乱：F H F 和A C L F 均存在高动力循环，表现为心排量增高和外周血管阻力( S V R )降低，系周围动脉扩张所致。这种低外周阻力循环是一种“脆性循环”，血流动力学极不稳定，极易演变 成低动力循环。1 9 7 4 年，G a z z a r d 等认为进行性低血压与低氧血症是和肝细胞坏死相关联的临终前事件；1 9 9 9 年，S i m p s o n 等发现A L F 时的低血压和肺损伤系T N F ，0 c 等炎性因子所致；2 0 0 2 年，J a l a n 和W i l l i a m s 提出血流动力学紊乱主要与N O 等血管扩张因子的作用有关。 2 S I R S 与M O D S ：1 9 9 1 年8 月在芝加哥召开美国胸科医师学会和危重病医学会( A C C P S C C M ) 联席会议，明确了全身性炎症反应综合征( s y s t e m i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ，S I R S ) 和M O D S 的命 名，S I R S 是机体对多种细胞因子和炎症介质的反应，最终可导致M O D S 。会议并提出了S I R S 的诊断标 准，包括下列两项或两项以上体征：体温 3 8 或 9 0 m i n ；呼吸频率 2 0 m i n 或 P a C 0 2 1 2 1 0 札或 1 0 。2 0 0 1 年 S C C M ，E S l C M ，A C C P ，A T S ，S I S 国际会议又提出，循环中I L 6 、降钙素原或C 反应蛋白水平升高，可能提示炎症反应存在。 表1M O D S M O F 标准3 3 6 墨官或系统功能障碍功能衰竭一。旨少尿 17 7 2 7 0 I - t m o l L 腹胀不能耐受口进饮食 5 天P T 和m 2 5 B P C 1 3 2 6 肚m o l L ( 1 5m g d 1 ) 和尿量 5 0 0m l 2 4h l术半低氧血症平均S a 0 2 为8 7 1 + 6 7 平均P a 0 2 为7 6 1 2k P a 。二、A L F 并发M O D S 的机制 肝衰竭进展发生M O D S 可能与肝衰竭毒素大量蓄积、内毒素细胞因子轴损伤和血流动力学紊乱等因素有关。1 肝衰竭毒素及代谢产物蓄积中毒：是引起H E 、肾衰和导致死亡的最重要的独立因素。白蛋白结合毒素如胆红素、胆汁酸都有潜在的肝细胞毒性，可以引起肝细胞凋亡和坏死。胆盐和胆红素对肾小管亦具潜在性损害作用。疏水性胆汁酸具有“去污剂”样特性，不仅对肝细胞膜有毒性作用，并可抑制脑细胞代谢，引起细胞水肿。2 内毒素一细胞因子轴损伤：炎性细胞因子可能是造成肝脏本身及全身多脏器损伤的共同体液因素。 ( 1 ) M O D S 发病学说：第二相打击因素触发，细胞因子失控性释放引起系统性炎症反应综合征3 3 7 。( s y s t e m i c i n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ，S I R S ) 是导致M O D S 的根本性原因。S I R S 可分为S I R S 、C A R S 、M A R S 三期，伴有感染的S I R S 则称为脓毒症( S e p s i s ) 。S I R S ：促炎因子n 晒一0 、I L 1 、I L 6 、I L 8 发生“瀑布样”释放的级联反应，造成全身广泛性组织 损伤。此时保护性作用转变为自身破坏性作用，不但损伤局部组织细胞，而且同时打击远隔器官，导致 M O D S 。( 2 ) C A R S ( c o m p e n s a t o r ya n t i i n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ) ：即代偿性抗炎反应综合征，是机体产生内源性抗炎反应，抗炎因子I L 4 、I L 1 0 等通过网络效应对抗促炎反应，导致免疫功能降低和对感染易 感性增加，免疫功能广泛抑制可致免疫麻痹( i m m u n ep a r a l y s i s ) ，常因持续严重的感染而死亡。 ( 蔓) M A R S ( m i x e da n t a g o n i s tr e s p o n s es y n d r o m e ) ：即混合性拮抗反应综合征，C A R S 的病人中表现 出明显的S I R S 特征。内源性抗炎介质不足以抵消促炎作用，则导致S I R S ；内源性抗炎介质释放过多， 则导致C A R S 。M O D S 实际上是S I R S 、C A R S 免疫失衡的严重后果。( 2 ) 继发性肝脏损伤学说：各种致病因子( 如肝炎病毒、酒精、药物、肝毒性物质等) 通过各自特有的机制引起的肝损伤，称为“原发性肝损伤”。各型肝炎病毒引起的肝损伤系宿主免疫反应所致。在肝炎发生和发展过程中出现肠源性内毒素血症( I E T M ) 时，由内毒素一细胞因子轴导致的肝脏损伤，称为“继发性肝损伤”。继发性损伤不再具有原发致病因子的特异性。从局部损伤的程度和病程来看较轻的I E T M 将不断地引起级联反应，导致反复、持续的肝细胞损 害及炎性细胞浸润，最终发展为肝纤维化、肝硬化或肝癌；严重的I E T M 将引起过度的炎症反应，可伴有严重的肝细胞坏死，使肝炎重症化，甚至导致A L F 。从损伤波及的范围来看，促炎因子低量释放仅引起局部炎性细胞浸润；中量释放将引起S I R S ， 出现发热、高代谢、中性粒细胞增高等系统性炎症反应；过量释放则引起广泛组织损伤，导致M O D S 。如果将各种致病因子通过各自独特的机制所引起的原发性损伤看作是对肝脏的第一次打击的话，那么继 发性损伤则是在肝炎进程中由I E T M 激活细胞因子释放的各种化学介质所介导的。1 9 9 9 年S i m p s o n 发现T N F 一0 【等细胞因子不仅在肝衰竭发病中起重要作用，尚对远达组织发挥激素样 作用，引起低血压、肺损伤、脑水肿等并发症。晚近脂多糖( L P S ) 动物重型肝炎实验模型证实，内毒素可诱发炎性介质及细胞因子过量释放，加重肝损伤并伤及其他脏器，形成典型的S I R S 、M O D S 、M O F 和最终死亡的过程。J a l a n 和W i l l i a m s 指出A C L F 是上消化道出血或S e p s i s 等因素诱发的瀑布样事件，诱因 的直接以及伴随肝功损伤的间接作用形成体内促炎环境，极易发生循环失调并最终导致M O F 。( 3 ) 血流动力学紊乱：以往已认识到胰高血糖素、组胺、血管活性肠肽( V I P ) 等肠源性血管活性物质的作用；近来认为N O 是肝衰竭和H R S 中引起外周动脉血管扩张和高动力循环的主要血管活性物质，N O 以S 一亚硝基形式与白蛋白结合而转运，当N O 大量产生超出血浆臼蛋白结合能力，游离的N O 即引起周围血管扩张、血压下降。脑血流和肾血流灌注降低可诱发脑水肿和肾功衰竭；肺血管过度扩张可出现“动 静脉瘘”样分流导致低氧血症( 即肝肺综合征) ，加剧组织器官缺氧，形成恶性循环，引起继发性缺血性肝衰及其他脏器缺血性损害。 三、A L F 并发M O D S 的药物治疗1 治疗背景：肝衰病人多死于致命性并发症。早在7 0 年代，M u r r a y L y o n 对1 0 5 例A L F 患者进行了 死因分析，结果仅1 7 例患者单纯死于肝细胞坏死，死亡原因多为出血、感染、低血糖、肾衰及脑水肿等并发症。一些对照研究提示，影响A L F 预后的主要因素为脑水肿、肝肾综合征( H R S ) 。1 9 9 4 年，A n d r e s e n 即注意到在F H F 患者中M O F 很常见并伴有极高的病死率。1 4 例F H F 患者有1 2 例在入住I C U 时即已存在M O F 或在入住I C U 后1 5 天出现，1 2 例患者均死亡。其中，I V o 肝性脑病1 2 例，神经系统并发症1 3 例，肾功能衰竭1 0 例，心血管并发症9 例，呼吸并发症5 例，血液并发症1 例。因此，A L F 的治疗除了要替代肝脏复杂的代谢功能之外，尚需要防治或逆转导致患者死亡的M O D S 。造成继发性肝损伤和多脏器损伤的共同体液介质即细胞因子。清除有关的炎症介质可能是防治M O D S 的关键措施。尽管近年在抗细胞因子治疗方面已经有了一些进展，但至今仍然没有获得满意的临床效果。2 特异性抗体和拮抗剂：大量研究尝试抑制S I R S 病理过程的几乎每一个环节，有关内毒素和炎性