环境铅对儿童智力发育的影响、作用机制和综合防治阮迪云中国科学技术大学生命科学学院合肥2 3 0 0 2 7儿童铅中毒是发展中国家儿童面临的头号环境问题，儿童铅中毒将对儿童智力发育、体格生长、学 习记忆能力和感觉功能产生不利影响，发育早期长期接触铅会导致儿童脑功能不可逆转的损伤。几年前， 国际消除儿童铅中毒联盟的专家告诫说，中国如不进行儿童铅中毒的防治，2 0 年后中国人的平均智力将 比美国人低5 。儿童、孕妇铅中毒之所以受到国际社会的广泛关注，是因为它就象一个“隐形杀手”， 儿童在看似健康的状态下侵害着大脑。由于铅中毒是一个慢性发展过程，中毒症状大都是亚临床，人们很容易忽略儿童体内的铅中毒实际状况据调查，我国城市儿童血铅水平超过标准( 1 0 0 uug L ) 有3 0 以上 ( 1 9 9 8 年是3 8 8 ) ，部分工业污染区超标比例高达8 0 以上，且逐年增高。超标儿童会出现智力受损， 行为怪异等现象，影响儿童生长发育，严重铅中毒会引起中枢神经系统功能不可逆的损伤。自1 9 9 1 年开始，美国开始进行儿童铅普查工作，美国政府的“全国驱铅”带来明显的效果，儿童铅 中毒流行率由8 0 很快下降到5 。“铅魔”问题也己引起我国领导人和政府的密切关注和高度重视。1 9 9 9 年国务院1 5 号文件转发了卫生部关于做好提高出生人E l 素质工作意见的通知。明确要求各级医疗保 健机构要逐步将孕产妇、儿童血铅化验列为常规临床检验项目，在全国推广车用汽油无铅化，全国治理 汽车尾气污染，严格控制污染物的排放，努力减少铅等有害物质导致的儿童智力损伤。全国铅防治政策 及学术高层研讨会于二0 0 一年8 月在北京召开，专家就我国妇女、儿童铅中毒防治提出建议。会议成立了铅防治专家指导委员会，聘请了七位院士作为顾问，并给中央和国务院打了报告，会议确定北京、上 海、合肥为全国三个铅防治和质控中心。随后，城市儿童铅中毒的筛查和防治工作在全国各地全面展开， 2 0 0 2 年6 月2 日李岚清副总理在全国两院院士会议上号召两院院士和全国科学家来解决我国儿童铅中毒、 环境污染及大气变化等几个重大问题。2 0 0 4 年十月十四日吴仪副总理又专门做了批示。2 0 0 2 年8 月2 日 焦点访谈，2 0 0 3 年8 月1 4 日的中央教育台专题节目都专门对我国儿童铅中毒现状和检测做了报道，铅防 中心及门诊也相继成立，中国人民已开始降“铅魔”。治理“铅魔”危害，防止儿童铅中毒，关系到国民素质和民族的未来。这不仅仅是医学问题，也是一个家庭问题，社会问题，需要全社会高度重视，积极参与。 一、铅的危害l 、铅影响儿童的智力发育、神经行为和认知功能 铅能影响神经系统的许多功能，但最主要的是危害儿童脑发育。因为儿童的神经系统正处于快速生 长发育和成熟的关键时期，对铅毒性尤其敏感，长期低剂量接触铅将影响婴幼儿和儿童的智力发育，神经行为和学习记忆等脑功能，还影响到体格的发育。国内外研究表明，在环境铅污染越严重的地方，儿 童智力低下的发病率越高。研究表明，婴幼儿和儿童的血铅水平与I Q 值显著相关。当血铅水平高于1 0 0ug L 时，I Q 降低1 3 分，并伴有认知功能和心理行为的改变。国际化学安全特别行动组分析T J L , 童血铅与智商的关系，当血铅水平每增加1 0 0 I tg L 时，智商平均降低4 - 6 分。我们对6 9 名刚入学的中国科技大 学少年班大学生的研究表明，他们的血铅范围为1 5 1 3 0ug L ，平均2 6ue g L ，远远低于铅中毒标准( 1 0 0ug L ) 和我国大部分儿童的血铅范围( 1 0 4 0 0ug L ) ，而他们的智商( I Q 值) 范围为1 0 9 1 5 I ( W I S C - R ) ，则远远高于 我国同龄儿童的智商。我们用功能磁共振测试了较严重铅中毒儿童( 血铅含量高于3 0 0l ae l L ) 的脑功能和结构的变化，发现脑内某些递质功能和海马，前额区神经元结构明显受到损伤。国外报道了对1 4 8 名1 0 岁儿童智力发育状况的研究，与2 岁时血铅对比发现：2 岁时血铅较高的儿童1 0 岁时智力状况仍较差。即使是轻度的铅中毒早期也可引起患儿注意力涣散、记忆力减退、理解力降低与学 - j 困难，或者导致儿 童多动症或抽动症，前者常因心理缺陷导致智力发育不平衡，后者常因继发性精神异常、强迫症、恐怖等妨碍智力发育。铅对孕妇最主要的危害是造成早产，流产或胎儿先天铅中毒，影响出生婴儿的质量t 引起智力障碍。 2 、铅中毒症状 在世界各国，铅中毒问题越来越受到重视，印度法律规定血铅超标的孕妇不能把小孩生下。由于铅对人的身体健康产生危害程度取决于体内吸收铅的量及中毒时间。吸收的量越多，对身体损伤越大，根据中毒程度不同，中毒症状也不同，临床表现为： 1 ) 铅对儿童神经行为的影响 铅影响儿童神经行为的临床表现为儿童多动。这种症状使注意力涣散、冲动任性、活泼过多等譬婪。， 它所表现的心理及行为与正常儿童不一样，但这种儿童智力可能正常。男孩患病率往往高于女孩。其作用机制可能有：( 1 ) 铅中毒可使大脑细胞兴奋抑制功能紊乱，这可能是儿童多动症的主要原因；。( 2 ) 铅中毒能使脑内某些活动蛋白失活或变性，致使某些脑细胞损伤，甚至死亡，使相关脑功能受 硬：( 3 ) 铅毒可破坏血脑屏障，使血液中的毒物过多进入脑组织，造成脑水肿： ( 4 ) 铅损伤脑内神经细胞内的钙平衡，损伤离子通道和受体，及神经递质； ( 5 ) 铅可使神经发育不能同步化，破坏大脑网络结构，使整合、协调功能紊乱。 2 ) 对某些神经功能损伤的不可逆性： 3 ) 铅使儿童智商降低： 4 ) 铅会影响儿童的发育和生长；( 1 ) 铅可以导致儿童体格生长的滞后： ( 2 ) 铅可造成铁、锌、钙等营养状况低下：( 3 ) 铅可直接影响促甲状腺素的释放，使甲状腺分泌紊乱，从而影儿童的正常生理代谢。 5 ) 铅影响儿童视觉功能，可能是弱视的重要原因之一： 6 ) 铅会引起小儿贫血； 7 ) 消化系统失调，胃病，腹绞痛；8 ) 。肾功能，心血管功能障碍； 9 ) 影响生殖健康等。 3 、铅的来源1 ) 来自生活环境中的土壤和尘埃，玩具和学 - 3 用具，家庭装修用劣质油漆和印刷油墨，用铅壶或含 铅之锡壶烫酒、饮酒，滥用含铅的丹药或偏方等。2 ) 食物中的铅，某些饮料，劣质食品，中草药等。食物中的铅如某些罐装食品，由于用铅焊接缝而 导致食物含铅量增加；用含铅高的容器加工制成的爆米花，在加工松花蛋时常常要加入氧化铅以加快松花 蛋的成熟，使松花蛋的含铅量大大提高，等等。3 ) 动植物体内的铅。植物性食品的铅含量受土壤、肥料、农药及灌溉用水中铅含量的影响。动物性 食品铅含量受饲料、牧草、空气和饮用水含铅量的影响。4 ) 大气污染，如用含铅汽油的汽车尾气，以及以煤制品( 如煤球、煤饼) 为燃料的家庭，室内空气 中铅平均含量比室外空气的铅含量高很多。5 ) 暴露在含铅环境下的大人及衣物又可能交叉污染给孩子，例如：交通岗亭，印刷厂，钢铁厂，炼 油厂，铸造厂，蓄电池行业和矿山等都是铅污染重灾区，许多行业都有接触铅化合物的机会。 6 ) 使用含铅的上釉瓷器，家庭用品。7 ) 使用含铅化妆品，等等 二、铅作用机理 l 、铅对海马突触可塑性的影响 1 ) 铅对海马L T P 的影响我们用在位记录方法研究了发育过程中低铅暴露对大鼠海马齿状回L T P 的影响和锌的拮抗作用。结 果表明，铅使得海马齿状回E P S P 和P S 诱导的L 1 限的幅度都降低，并且P S 诱导的L T P 受损伤更严重，而 锌对铅引起的L T P 的损伤有明显的保护作用。对于P S 诱导的L T P 幅度，对照组增加2 2 1 ，铅处理组增加7 3 ，而锌加铅处理组增加1 6 4 ；E P S P 诱导的L T P 幅度，对照组增加7 3 。铅处理组增加3 9 ， 而锌加铅处理组增加4 8 。我们还研究了铅对海马齿状回双脉冲易化反应的影响和锌的拮抗作用。结果 表明，对照组双脉冲易化反应幅度增加1 1 3 ，铅处理组只增加5 7 ，而锌和铅处理组增加了9 1 。显 然，铅损伤齿状回的双脉冲反应，而锌有一定的保护作用。 我们用离体脑片记录技术研究了铅对海马C A I 和C A 3 区L T P 的影响和N O 在u P 产生和维持中的作用。 结果表明，C A l 区在对照组E P S P 诱导的L 1 限的幅度增加了8 7 ，而铅处理组只增9 b 1 1 2 9 ；在C A 3 区对照组 E P S P 诱导的L T P 的幅度只增加2 6 ，但铅处理组却增加T 9 7 。显然，铅使C A l 的L T P 幅度降低，而使C A 3的L T P 幅度增高。铅对C A I 和C A 3 的L T P 影响的差异是由于C A l 和C A 3 产生L T P 的机理不同。C A I 区L T P 的产生主要通过N M D A 受体的作用，而C A 3 区L T P 的产生机制是非N M D A 受体依赖性的。而铅使得C A 3 区幅度 增高可能是铅降低了突触G A B A 的释放，铅通过降 氐G A B A 介导的抑制作用来增 J 口C A 3 锥体细胞的兴奋性。 我们的实验证实了N O 在C A l 区诱导和维持L T P 挝程中起着逆行信使的作用。我们的实验首次证实了铅对 去氧葡萄糖( 2 D G ) 诱导的L T P 的影响，发现铅使2 一D G 诱导的m 的幅度增加，但铅使高频刺激诱导的岍的幅度减少。 2 ) 铅对海马L T D 的影响根据在海马诱导的L T D 能否被N M D A 受体阻断剂所阻断而分为N M D A 受体依赖性L T D 和非N M D A1 4 1受体依赖性L T D 。实验证明，L T D 的产生主要依赖于突触后C a 2 + 内流和谷氨酸受体敏感性的长时程降低。而低频刺激使突触后只有少量C a 2 + 离子内流，少量C a 2 + 内流可选择性激活磷酸酯合成酶，导致N M D A 受 体失敏产生L T D ，而非N M D A 受体依赖性的L T D 的诱导是由于突触前C a 2 + 的升高和突触前代谢型谷氨酸 受体( m G l u R s ) 的激活。我们用在位和离体电生理技术研究了铅对海马C A I 区和D G 区L T D 的影响。结果表明，铅损伤了C A l 区和D G 区L T D 的诱导，使C A I 区L T D 的幅度降低。低频刺激后对照组L T D 幅度可减弱3 9 ，而铅处理组只减弱了2 2 ，二者差异显著( p - 3 后，海马c f o sm R N A 的表达升高。以后进一步证实只有海马产生长时程的L T P 并伴有新蛋白合成时才有c f o s 表达，而短时程的S T P没有c f o s 表达。 c A M P 可诱导产生长时程的L T P ，在介导产生有新蛋白合成的长期记忆中起关键作用。在c A M P 传输通路上被递质激活的腺苷酸环化酶产生细胞内的c A M P ，然后c A M P 与蛋白激酶A p K A ) 的调控亚基结合而释 放能转移到细胞核的催化亚基，同时使它与C R E B ( c A M P 反应成分结合蛋白) 磷酸化。P l 认在位点S e r - 1 3 3 上 使C R E B 磷酸化，并促使C R E B 与C R E B - - 结合蛋白结合，可易化基本的转录机理，从而激活被C R E B 一调 控的基因。因此c A M P 和转录因子C R E B 在长期记忆中起关键性作用。 铅对即早基因和C R E B 的影响已有不少研究。铅可以作用于即早基因c - l o s 和c - j u n ，引起m R N A 表达的提高。铅可以通过干扰生化通路或第二信使系统改变细胞核以外的基因表达过程。同时，铅