KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病拼音 minyyzhyohkngiyozhngdxngshnbng疾病别名mmunosuppressivedrugsandanticanceragentinducednophrotoxicity疾病代码ICD:N14.1疾病分类肾脏内科疾病概述免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病(nephropathyduetopoisoningofimmunosuppressivedrugandanticancerdrug)是指因应用免疫抑制剂和抗癌药而引起肾小球、肾小管和间质的病变以及膀胱损害。免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的主要临床表现因不同药物而异，主要临床表现有多毛、牙龈增生、血压升高、肝脏损害等；肾脏病变表现为轻、中度蛋白尿、管型尿、少尿，肾小管性酸中毒、氮质血症、电解质紊乱、高血钾、高血压及急慢性肾功能衰竭。疾病描述免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病(nephropathyduetopoisoningofimmunosuppressivedrugandanticancerdrug)是KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/指因应用免疫抑制剂和抗癌药而引起肾小球、肾小管和间质的病变以及膀胱损害。随着肿瘤化疗的进展，各类抗肿瘤药物广泛应用，由于肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，经肾脏的血流量丰富，故易发生毒性损害。免疫抑制药和抗恶性肿瘤药物种类繁多，但常用的主要有环磷酰胺、异环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥(CB1348)、噻替哌、6-甲氨蝶呤、氮芥及新型免疫抑制剂环孢素、氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、羟基脲及 L-门冬酰胺酶、阿霉素、放线菌素 D、长春新碱、秋水仙碱等。根据其对细胞增殖动力学影响的不同，可将其分为周期非特异性药物，如环磷酰胺、氮芥等；周期特异性药物有长春新碱、甲氨蝶呤等。这里主要讨论肾脏病中常用的环孢素、环磷酰胺、异环磷酰胺引起的中毒性肾病及常用抗癌药物引起的中毒性肾病。1.环孢素(Cyclosporin，CsA)CsA 是新一代的免疫抑制剂，广泛用于肾移植抗排异治疗，它对 T 细胞有强大的免疫抑制作用，在自身免疫性疾病(重症系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)及难治性肾病综合征中也有成功的应用。但其对肾脏的损害是最常见、最重要的副作用，环孢素的肾毒性是剂量依赖性的，与个体敏感性和其他危险因素的同时作用有关。环孢素可引起可逆性肾功能损害，使肾小球滤过率降低，肾血流量减少，这种改变与肾血管阻力增加有关，而肾血管阻力增加可能与交感神经活性增强、肾素-血管紧张素系统激活、肾脏血栓烷 A2 合成增加、血管扩张性前列腺素生成受损、或环孢素对肾血管的直接作用有关。最近提出的假说推测环孢素能抑KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/制内皮素生成调节因子、肾小球或平滑肌细胞源性前列腺素类物质的转录。2.环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害 TX 和 IFO 为目前广泛应用的烷化剂。除了用于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等肿瘤的治疗外，还用于自身免疫性疾病及肾病综合征的治疗。CTX 和IFO 都经肾脏代谢为活性细胞毒形式，其产生的丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表现为急性膀胱出血和慢性纤维化。3.链佐星(streptozotocin)链佐星为天然亚硝脲化合物，对转移性胰岛细胞癌和类癌具特殊的抗癌作用。代谢过程中释放活性甲基，为具毒性作用的自由基。单次剂量应用后即可出现肾功能异常，但 75%患者发生于多次用药后。剂量低于 4g/m2 时很少出现肾损害。4.氟尿嘧啶(5-Fu)嘧啶类似物，与自力霉素 C 联合应用时具肾毒性，单独应用时未见有肾毒性报道。联合用药常见于治疗上消化道恶性肿瘤。5.5-氮杂胞苷(5-Azacytidine)嘧啶类似物，为治疗非淋巴细胞性白血病之第二线药物，与其他抗肿瘤药物联合应用时可发生小管转运功能缺陷，如对葡萄糖、碳酸氢盐、磷酸盐或钠转运缺陷。6.硫鸟嘌呤(6-FG)嘌呤类似物，仅在大剂量时发生轻度、可逆性氮质血症，标准口服剂量时无肾毒性作用。7.抗肿瘤抗生素(1)丝裂霉素 C(MitomycinC)：丝裂霉素 C 能与 DNA 起烷化作用的抗生素，主要用于治疗胃肠道恶性肿瘤。肾毒性往往在几次疗程后KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/出现，与剂量有关。累积剂量小于 50mg/m2 或间隔给药每周每次1015mg/m2，连续 68 周尚能耐受。(2)光辉霉素(Mithramycin)：能抑制 DNA、RNA 和蛋白质的合成，通常用于治疗癌肿性高钙血症，因其对骨重吸收具抑制效应，很少用于抗肿瘤治疗。治疗肿瘤大剂量应用时肾毒性发生率为 40%，低剂量治疗高钙血症时很少发生肾毒性。(3)多柔比星(Doxorubicin)：为蒽环类抗癌抗生素，广泛用于治疗实体肿瘤和血液系统癌肿。肾毒性出现于用药后 16 个月，通常 2 个月内发生。8.生物制剂(1)干扰素(Interferon)：干扰素是一类具有多种生物活性的糖蛋白，其抗肿瘤作用可分为 -干扰素(人白细胞干扰素，IFN-)、-干扰素(人纤维母细胞干扰素，IFN-)及 -干扰素(免疫干扰素，IFN-)叁种。据报道，用 -干扰素治疗 1 年的 1 例毛细胞性白血病患者发生肾病综合征，为膜增殖性肾小球肾炎。而用 -干扰素治疗 81 例晚期肿瘤者肾毒性发生很少。1 例急性淋巴细胞性白血病儿童接受 -干扰素治疗 19 天后出现急性肾功能衰竭，肾活检显示急性小管坏死，但无免疫复合物沉着。(2)白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)：IL-2 为分子量 15000 的糖蛋白，可诱导及增强依赖于 IL-2 而获得对自身肿瘤具细胞毒样活力的杀伤细胞(淋巴因子活化的杀伤细胞)，用于治疗恶性黑色素瘤、结肠癌、直肠癌等晚期肿瘤。治疗剂量范围内 IL-2 即可产生严重的肾KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/功能不全，因此限制了患者接受高剂量的耐受性。症状体征免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的主要临床表现因不同药物而异，主要临床表现有多毛、牙龈增生、血压升高、肝脏损害等；肾脏病变表现为轻、中度蛋白尿、管型尿、少尿，肾小管性酸中毒、氮质血症、电解质紊乱、高血钾、高血压及急慢性肾功能衰竭。以下为几种常见药物引起肾损害的表现。1.环孢素引起肾损害(1)急性小管坏死：环孢素引起的急性小管坏死多发生在移植后初期。研究报道，环孢素治疗患者移植后无尿的发生率高，少尿-无尿时间长。接受环孢素治疗的同种肾移植患者发生的急性小管坏死，形态学改变缺乏特殊性。在少尿-无尿时间延长的病例，可见轻度弥漫性间质纤维化。在肾功能恢复后，部分病例间质纤维化可完全消失，少数病例可持续存在局灶性或弥漫性间质纤维化，伴随长时间肾功能受损。对于无尿时间延长的患者是否停用环孢素仍有争议。(2)小管毒性病变：环孢素的小管毒性病变是指短期环孢素治疗引起的小管损害，与长期应用环孢素引起的环孢素慢性肾病属于不同的概念。在环孢素治疗的同种肾移植患者，常规或细针活检均能见到小管细胞的几种形态学改变，包括巨大线粒体、小管细胞空泡形成和微钙化等特征性变化，但这些病变非环孢素毒性所特有。环孢素小管毒性的临床表现与功能性肾毒性相似，但小球滤过率下降更显着，奇怪的是无近端小管功能损害的表现，尿中溶酶体、N-乙酰葡KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/萄糖苷酶排泄在正常范围，无范科尼综合征报道。小管毒性的出现是环孢素总体毒性的一种表现，因此可引导临床医师调整环孢素剂量，或停用与环孢素同时应用的其他肾毒性药物。在临床实践中，十分重要的是早期鉴别诊断急性环孢素毒性和急性排斥反应，但有时比较困难。临床上，急性排斥反应常有尿量减少、发热，超声检查显示移植肾水肿，发生急性排斥反应的患者血肌酐增加比环孢素毒性反应迅速。尿钠排泄减少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反应虽少见，但高度提示排斥反应。肾活检显示急性排斥时有弥漫性细胞浸润，而环孢素毒性反应有时伴有小动脉病变。但是在无排斥反应的、接受环孢素治疗的患者，炎症浸润并不少见。另一方面，巨大线粒体、小管细胞空泡形成和微钙化也可见于发生排斥反应的患者。(3)环孢素慢性肾病(CsA-associatedchronicnephropathy)：长期环孢素治疗最棘手的并发症是肾功能慢性进行性衰退，环孢素的这种肾损害被称为环孢素慢性肾病，其病因是环孢素的慢性小管间质毒性(chronictubulo-interstitialtoxicity)，其病理和临床表现与慢性排斥反应难于区别。代表环孢素慢性肾病最主要的特征性病理改变是小动脉(arteriole)病变和间质纤维化，而慢性排斥反应的叁项主要病理改变为肾内较大动脉(artery)的内膜增厚、间质浸润和纤维化、肾小球硬化。环孢素慢性肾病的血管病变主要发生在小动脉(arteriole)，包括小叶间动脉和弓形动脉。最近有报道环孢素慢性肾病可累及大动脉。环孢素引起的小动脉病(arteriolopathy)以两种形式发生，其一为循环KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/蛋白在小动脉壁沉积，导致血管腔狭窄或阻塞，其二是内膜增厚，引起血管腔狭窄。这些病变进一步引起瘢痕化，继发血管收缩和缺血导致小管塌陷和间质纤维化。在肾皮质可见不规则的灶状或带状间质纤维化和小管萎缩病变。环孢素慢性肾病的临床特点是进行性肾功能减退和动脉高血压，蛋白尿可为轻度或无蛋白尿。尽管环孢素慢性肾病和慢性排斥反应的临床和病理改变非常相似，但是慢性排斥反应血管病变以较大的动脉(Artery)为主，小动脉(Arteriole)病变常与较大动脉病变部位相对应，而环孢素慢性肾病血管病变以小动脉为主，以此可对环孢素慢性肾病和慢性排斥反应进行鉴别。环孢素慢性肾病的自然病程尚不清楚。在最近 2 年内肾小球滤过率保持稳定的、接受环孢素治疗的心脏移植受体，Myers 等发现有严重的肾组织病变，并提示患者将发生进行性不可逆的肾功能损害。在接受环孢素治疗的、原来肾功能正常的自身免疫性葡萄膜炎患者，也可见相似的组织学改变。这些报道提示长期环孢素治疗能引起不可逆的肾功能衰竭。临床上多数环孢素慢性肾病患者在环孢素减量后，肾功能能够保持稳定，但在少数病例，减少环孢素剂量后肾功能并不能改善。对于在发生环孢素慢性肾病的患者是否将环孢素改为硫唑嘌呤这一问题，尚无一致意见。有报道经过 5 年随访观察，在继用环孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均见到血肌酐水平轻度增高。在另一方面，改用硫唑嘌呤的患者面临发生急性排斥反应的危险。但是，由于环孢素不能降低慢性排斥反应的发病率，无论在继用环孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均面临发生慢性排斥KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/反应而导致移植器官衰竭的危险。2.环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害 CTX 和 IFO 都经肾脏代谢为活性细胞毒形式，其产生的丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表现为急性膀胱出血和慢性纤维化。急性出血性膀胱炎在儿童多见，表现为膀胱黏膜充血和溃疡。临床上有轻重不等的血尿，40%病例出血严重，偶见出血不止而致死。病变呈可逆性，大多在停药后23 周内恢复。慢性病变为膀胱纤维化，部分患者出现膀胱挛缩，严重时可致尿路梗阻及缓慢进展性肾盂积水，多见于化疗后期或化疗停止后。IFO 的膀胱毒性较 CTX 大。CTX 可诱发膀胱癌和肾盂癌，IFO 可致轻度肾小管病变，出现一过性的蛋白尿及尿酶升高，偶可发生范科尼综合征、严重的低血钾及肾功能不全，停药后肾小管功能大多可恢复。肾外表现有骨髓抑制、脱发、肝脏损害、性腺抑制、胃肠道反应、继发感染及引发第二肿瘤。3.链佐星(streptozotocin)