1试论医院制剂与制剂工业及新药开发的关系、困境及解决办法温州医学院附属台州医院 杜有功 Dyr3076126.com dyg3036yahoo.com.cn药物制剂是将药物制成与给药途径相适应的于患者应用的最佳给药形式的药剂。 发展理想的制剂，不但可以提高药物的疗效和稳定性、减少不良反应，还是增加药品生产附 加值的重要手段,也是降低医药费用，减轻病人负担和医疗改革的一个重要内容。报载：我省 近年医药工业效益下滑的原因之一为：重原料轻制剂。附加值高的制剂比重不到 20，而附 加值较低的、存在一定污染的原料药的比重高达 561。因此发展制剂的生产，尤其是新制 剂的创新研发是值得我们药学工作者重视的。本文就医院制剂、工业制剂及制剂创新的关系 及存在的问题作一讨论，不当之处，请批评指正。 1.制剂概况 1.1.制剂工业 我国的制药工业的仿制能力很强，是原料药的生产大国.据 2002 年的资料,生产品种达 1400 多种，计 58.6 万吨，出口 300 多种，达 100 多个国家及地区，仅次于美国。但是制剂工 业却相对落后，品种仅 3500 多种，而美国则有 15 万种，日本也有 4.4 万多种，是我国的 12.6 倍。我国原材料与制剂的比是 1：2.5，而国外发达国家则为1：10，我国制剂工业的附加值也 较低，仅为 1：3，而国外则高达 1：10。原因在于我国对制剂的研发、设计、生产、关键技术、 原辅材料的质量及包装等各方面较为滞后，加上医院制剂的日益萎缩，而影响了制剂工业的 发展. 从 1993 年开始，我国的药品生产已纳入专利保护，对于依靠仿制产品的企业是严峻的 挑战。中国医药报 2004.8.10B5 版有文认为 20 世纪 50 年代以来，中国市场上出现的 3000 多 种药品中 99以上属于仿制药。近几年新推出的 873 种药品中也有 97.4属于仿制药。在我国正式加入WTO后，侵权仿制将会受到严厉惩罚。按照有关规定，今后我国只能仿制国 外已过专利保护期的药品，如未经许可仿制专利新药，就得赔偿 4 亿10 亿美元。而自主研 发新药，目前国内大多数制药企业的销售收入又不足以支持新药所需高额投入。近年来我国 虽已开发了丁苯肽、今有生及唐草片等多种新药，但与 13 亿人口的大国要求还有较大的距 离。我国新药的开发一般由高等院校/研究院所和企业承担,他们参照国外药学文献中发展的 动向进行探索,而与医学文献关联则较小.如将目光专向医院制剂，从中可发现开发的苗头， “利用制剂技术改造现有的药品，具有耗资少、周期短、收效快的特点，已成为开发新药的一个重要途径”2。 1.2.医院制剂:我国的医院制剂始于上个世纪 50 年代。在保证临床医疗科研需要、 弥补市场不足、培养医院药学人才、促进我国制剂工业的发展及新药开发等方面都发挥了重 要作用。早在上世纪 80 年代，黑龙江省张永恒等主任出版了医院制剂学一书，收载了制 剂 522 种，很多品种已发展为工业制剂，由此足以可说明医院制剂的贡献。从事医院制剂的 开发也是医院药学加强技术服务和学科建设的重要内容之一。早在上世纪 90 年代，邵明立 同志在卫生部药政局工作时就曾指出加强医院学科建设的重要性，他指出药剂科的负责人 首先应该是学科带头人。但是随着我国工业药剂现代化进程的加快、药品商品化程度的 提高和药品监管力度的加大，医院制剂已逐渐减少和萎缩。加上郑筱萸等在品种、物价等问 题滥用权力影响法规制定等手段对医院制剂工作的干扰，使医院制剂工作陷入困境，因而不 利于医院制剂的生存，更加难以发展。我们在实践中发现，许多新药及新制剂的出现，医学 专业期刊尝早见于药学文献。若从能医学文献中猎取信息，密切结合临床医学的发展动向， 是一条开发新制剂的捷径。而医院的药学工作者，由于具有与医学文献接触多，与医务人员 交流方便的特点，我们若能充分利用上述有利条件，在前人工作的基础上或者在民间发掘到2临床的过程中，运用已有的药学知识和技术，努力创造条件，开发制剂新品种，为使我们的 医院药学从事务型转化成科技服务型而努力，与热心开发新产品的医药企业协作，面对药品 专利保护的挑战，我们要共同携手，抓住机遇，互相支持，为开发出更多的新制剂，也可为我 国制剂产业的发展作一份贡献。 下就从医学文献上寻找新药（制剂）开发的苗头作一探讨： 1.从心血管系统的文献上开发新制剂：近年来，国内外曾进行过许多多中心、大规模、 大样本的临床实验，如 ACTION、ALLHAT、 ASCOT、CARE、CASE、CAMELOT/NORALISE、CAPPP、DREM、EUROPA、EUROASPIRE 、HOT、HOPE、INSIGHT、INVEST、LIFE、 LIPID、MARVAL、NOROIL、NAVIGATOR、ONTARGET、PRIME、PROVE、REVERSAL、R EIN、RENAAL、SHEP、4S、STITCH、STRATHE、SOLVD、SCOPE、STOP、VALUE /VALLANT/ WOSCOP 等等，从中可发现许多有效安全的治疗方案，由此可以开发出许多治 疗药品，现试选择几个方案作一探讨。 1.1 高血压的药物开发，国外近年开发的几个复方制剂(PolyPill)： 1.1.1 高血压的治疗提倡联合用药，学者们曾提出：不使用联合用药就不是规范化的治 疗。我国曾开发出上海的复方降压片，北京的零号复方降压片等药品。对其处方虽曾作过多 次争论，但对其价廉效良是肯定的。国外也强调复方制剂的重要性。一般认为可采取下列方案：ACEI/ARB+HCTZ、ACEI+CCB、-RB+ACEI、-RB+HCTZ 等等。2003.6.23BMJ 曾推荐 1 种含有 6 种成分的复方制剂（PolyPill），其处方大致是 1 种他汀类药物（阿托伐他汀 10mg/d 或辛伐他汀 40mg/d），3 种降压药（1 种噻嗪类，1 种 受体阻滞剂，一种 ACEI）每种剂量均 为标准用量的一半，叶酸 0.8mg 和阿司匹林 75mg。认为上述组方可改变心脑血管疾病的 4 个危险因素（LDL、血压、血小板功能及同型半胱氨酸）。给心血管病患者和55 岁以上的无 心血管病史的人服用。涉及 40 多万人的 750 多个临床试验。可降低缺血性心脏病 88%、脑 卒中 80%。而需要停药的 ADR 不超过 2，致命的 ADR 不超过 1/万。被认为是一种减少 80%以 上心血管疾病的治疗策略。上述处方已申请了专利（申请号 NosGB0100548.7 和 GB008791.6 优先权日 2000.4.10）.我们如将 CCB 的氨氯地平置换 ACEI 或其他降压药可能会得到更好的 疗效，因为循证医学的大量数据证明，对于减少心脑血管的并发症的发生，氨氯地平远较 ACEI 优良。因此我们的医院制剂或制剂工业可否推出相似而不相同的制品，似能获得很大 的社会及经济效益。 1.1.2 每四年举行一次的 WCC/ESC 大会在 2006 年 9 月 26 日于巴塞罗那召开，大会认 为有一种“三合一”救心丸有望面世3，可挽救数百万心脏病患者的性命，这种含有阿司匹林、 他汀类和 ACEI 的药物可减少心脏病、中风和其他心血管病的发病风险。全球约有 1750 万 人死于心脏病，80在低收入国家，POLY 片可能在 2 年内问世，首先在西班牙试验，然后出 口到发展中国家。世界心脏病学联合会科学顾问委员会主席悉尼 史密斯说“全球数百万生 命有可能被这种药物挽救，可把心脏病死亡率减少 50或更多。但由于各种药物具有潜在 严重的副作用，是否能真正解决问题还有争论，有赖实践来检验效果。 1.1.3. ASCOT 研究认为，高血压的最佳治疗应该降压和降脂应同步进行，认为氨氯地平和阿 托伐他汀同用可降低冠心病死亡和心肌梗死发作的风险 53-39。 1.1.4 氯沙坦和氢氯噻嗪的组方则具有可以互补其优缺点的特点。已有多种 ARB/HCT 的药 物开发，此处从略，但是一类很有前途的产品。 1.1.5.NAHC 方案简评：秦皇岛刘建一等应用硝苯吡啶、阿替咯尔、氢氯噻嗪及卡托普利据不 同病情而制定的小剂量、阶梯式联合用药治疗 16000 例患者，获较佳效果。成为卫生部“面向 农村和城市社区适宜卫生技术推广十年百项计划”项目4。已覆盖了 1 亿人口的社区。此方案3价廉、效佳。若能对某些药物如硝苯吡啶、阿替咯尔、卡托普利作适当调整，有望开发出更为 安全有效的产品。因为循证医学的研究报告对硝苯吡啶及 受体阻滞剂的用法还有争议。1.1.6 据报道 FDA 近来批准雅培公司一种复合缓释降脂药 Simco，用于降低 TC、LDC-C 和 TG ,升高 HDL-C，系由烟酸/辛伐他汀为 1000/20mg 组成，用于 640 例患者取得良好效果，最 常见的不良反应只有面色潮红【14】。 1.1.7 学者提出：糖尿病应该视同心血管疾病之一。美国糖尿病学会(ADA)第 66 届年会上5 （2006.9/6-13/6），ADA 主席 RobertA Rizza 就 ADA 宗旨“治愈、关怀、承诺 （Cure、Care、Commitment）作激情演讲：人们如不采取措施，在今后 30 年中糖尿病将导致 3500 万人心梗，1300 万人卒中，600 万人肾功能衰竭，800 万人失明。最佳治疗应达到 1、HbA1c7%.2.Hp130/80mmHg.3.胆固醇在正常范围。4。不吸烟。如能做到则在 30 年中糖 尿病的严重并发症将减少 1800 万人次。Rizza 教授为了使贫穷糖尿病患者达到最佳治疗，呼 吁用一种多功能药片(PolyPill)来治疗，每天(二甲双胍 1g 阿司匹林 75mg 他汀类 40mg 及 ACEI10mg),每年药费约为 100 美元,绝大多数贫穷患者可以负担得起. 2.从消化系统医学文献上开发新制剂：2.1.幽门螺杆菌（Hp）根治药物的开发7.8 我国消化病分会在 2003 年规范 Hp 感染的诊断和治疗的方案，推荐的根除方案中一线 方案有六个、二线方案两个，值得庆幸的是在这八个方案中，服用的方法都是每天两次，一 改过去对不同药物存在不同服用方法的问题。为统一组成处方制剂，提高病人的依从性，提 供便利和根据。因此，如能抓住这一契机进行开发，定将会取得较好的社会及经济效益。 晚近，第三次全国共识会议在庐山召开，对其诊疗方案作了调整。根治方案改成 4 个， 还有 4 个发生抗药后的补救方案，疗程 710 天，详情请参阅所引文献【7】。 2.2 口服补液盐(ORS)及腹泻的治疗药物9： 众多研究证实，ORS 的低渗溶液疗效好于高渗或等渗溶液。常规 ORS 适合治疗霍乱 性腹泻，而低渗 ORS 则更适于治疗非霍乱性腹泻，在大便排出量、腹泻持续时间、纠正脱水 所用 ORS 量以及平均血钠浓度等指标均优于常规 ORS。欧洲儿科胃肠学与营养学会 （ESPGAN）推荐的低渗 ORS 处方如表：表 2 ESPGAN 推荐的低渗葡萄糖 ORS 配方浓度葡萄糖 74111（最好100 钠 60 钾 20 氯 60枸橼酸 10 总渗透压 200250 细菌性感染性腹泻的治疗项目有： 我国的腹泻治疗存在着滥用抗生素和不合理输液现 象，特别在应用氨基苷类抗生素静滴处理腹泻是使聋哑儿增加的有弊无利的治疗方法。我们 如将庆大霉素等氨基糖苷类抗生素和 TMP 制成口服制剂治疗细菌性腹泻，则可避免上述缺 点，成人患者如加用四环素则疗效更佳。对于轮状病毒腹泻的治疗，如能在低渗 ORS（国内 已有产品）的基础上加上能对多种 DNA 及 RNA 病毒有灭活作用和诱生干扰素的产生、提高 机体