- 1 0 0 第七届全国中西医结合肾驻疾病会议专题讲壅汇编循证肾脏病及肾移植并发症防治的新证据四川大学华西医院肾脏科樊均明罗海6 1 0 0 4 1随着肾移植技术的提高、新型免疫移植剂的应用，移植排斥反应得到了更好的控制，肾移植患者及移植肾的存活率都有很大改善，目前尸体移植肾1 年存活率要达到8 0 一9 0 已不太困难但是，提高移植病人和移植肾的远期存活率和移植病人的生活质量仍然较困难，其中除了排斥反应的作用外，肾移植并发症也有重要的影响因此，肾移植并发症的防治1 3 益受到重视，本文将利用循证医学的观点，综述近年在此领域的随机对照实验结果以及系统评价( m e t a 分析) 结论，对肾移植并发症的防治进行新的认识。肾移植后近期并发症主要为感染( 多发生在移植后卜4 月) ，其中病毒感染尤受重视；远期并发症主要包括心血管、血液系统、内分泌和代谢、消化系统并发症以及恶性肿瘤等等。l 、循证医学概念】9 9 2 年加拿大麦克玛斯特大学的D a v i dS a e k e t t 及同事们，在长期临床流行病学实践的基础上正式提出了循证医学的概念。所谓循证医学是指遵循科学依据的医学，提倡在个人经验和己存在的客观科学依据基础上作出医疗抉择，倡导根据个人经验和研究依据处理病人。2 0 0 0 年D a v i dS a c k e h 再次将循证医学定义为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，同时结合医生个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施”。循证医学属医学领域中的新兴学科，是在高科技网络、信息、计算机化的背景下，随着医学研究方法学、医学统计学、临床流行病学、计算机互联网等学科和技术发展而兴起的。现代医疗已从经验医学向循证医学转变。循证医学的发展必将从根本上改变现代医疗工作的方式。2 、循证肾脏病学的临床流行病学意义现代医学的进步并没使肾脏病学日常实践变得更容易，决择仍很困难，常常需要大量的概率研究。循证肾脏病学的临床流行病学贡献不仅在于随机对照实验。流行病学研究需要恰当的设计，代表性的样本和正确的分析方法。象其它医学研究一样，流行病学也有一些方法学限制须考虑。循证肾脏病学增加，治疗决择的信心。3 、有关肾脏病的临床实验和M e t a 一分析肾脏疾病治疗飞速变化，这归因于发展了越来越多的先进技术。然而，肾脏领域的临床实验常常包括小量患者，而且因花费太高，常常使用中间结果，而无临床结论。但这种状况正在改变，低效能实验的获得意味作M e t a 一分析能够合成现在的证据，这样就可提供一种前沿的研究。肾脏领域发表的M e t a一分析数量似乎在迅速增加( 图1 ，r e f l 0 ) 。1 9 8 81 9 9 21 9 9 62 0 0 02 0 0 2 ( 年)图l肾脏领域发表的M e t a 分析数量第七届全国中西医结合肾脏疾病会议专题讲座汇编1 0 1举一个肾脏领域的M e t a 一分析实例，我们能找出慢性肾衰患者低蛋白饮食可延缓终末期肾衰的病例。在1 9 9 0 年，文献报道超过5 0 个临床实验，但是没有一个可信的结论。在1 9 9 2 年，第一个比较低蛋白饮食和普通饮食的8 9 0 例患者的M e t a 一分析发表- 4 J 。这种初级结果的合并结论，如肾死亡( 确定为死亡或需要透析或移植) ，显示降低，支持低蛋白饮食 O d d sra t i o ( O R ) = 0 5 4 ，P 0 0 0 1 。在 1 9 9 4 年，包括5 2 3 例患者的M D R D 实验结果发表，该实验最初结果倾向于肾小球滤过率下降，该结果显示出显著的差异，支持低蛋白饮食。在1 9 9 6 年最新M e t a 分析显示了与1 9 9 2 年肾死亡相似的结果( O R = 0 6 P 0 0 0 1 ) 。基于2 个M e t a 一分析和1 个大样本随机对照实验，因而，慢性肾功衰患者低蛋白饮食有高水平的证据。4 、C o c h r a n e 肾脏组C o c h r a n e 肾脏组于1 9 9 7 年3 月正式成立。编辑总部设在法国里昂，协调编辑是D e n i sF o u q u e 。编辑部其它成员有：R o nC a n s e v o o r t ( 荷兰，哥罗宁根) ，A l i s o nM a c l e o d ( 英国，亚伯丁) ，S i uK aM a k ( 香港) ，N e t a rM a l l i c k( 英国，曼彻斯特) ，G u i s e p p eR e m u z z i ( 意人利，柏加摩) ，T e u tR i s l e r ( 德国) 和C h a r l e sS w a i n s o n( 英国，爱丁堡) 。到1 9 9 8 年1 月1 日已有1 6个国家的4 8 位协作者。2 0 0 0 年，编辑总部迁至澳大利亚W e s t m e a d ，协调编辑是J o n a 山a nC r a i g ，协调员为N a r e l l eW i l l i s ，实验协调员为S a n d r i n eD u r y ，G a i lH i g g i n s ，R u t hM i t c h e l l ，编辑有C e c i l eC o u c h o u d ，D e n i sF o u q u e ，E l i s a b e t hH o d s o n ，B e r tK a s i s k e ，A l i s o nM a d c o d ，S i rP e l e rM o r r i s ，G i u s e p p eR e m u z z i ，T e u tR i s l e r ，P a u lR o d e r i c k ，评审编辑是B e r tK a s i s k e 。到2 0 0 2 年1 0月肾脏组已有来自2 8 个国家的2 0 3 名会员。肾脏组有四大目标：( 1 ) 、为评价者建立原始资料支持；( 2 ) 、建立清晰易理解的实验注册；( 3 ) 改善评价的数量和质量；( 4 ) 建立安全长期的基金。其中为评价者建立原始资料支持已完成，并通过肾脏组网站免费提供。注册正在建立之中，现已超过3 0 0 0 个随机对照实验。改善评价的数量是长期的任务。5 、肾脏图书馆注册实验的第二次编辑现已完成，将在A S N 上和通过美国肾脏病杂志( A J K D ) 周期性发布，新版本包括通过P u b M e d 连接的摘要，1 0 0 0 个以上的实验( 总数在3 0 0 0 个) ，还包含进行中的实验单元，也正在计划一个肾脏图书馆将包括3 0 个全文C o c h r a n e 评价，带有摘要的非C o c h r a n e 评价和3 5 0 0 个有摘要的实验。这些将免费向全球提供，每年更新。6 、C o d l r a n e 肾脏组评价C e c h r a n e 肾脏组主要对肾脏疾病相关治疗进行评价。肾脏疾病干预治疗的伴随问题的控制方法的评价，如药物的副作用，也在该组的研究范围内。目前肾脏组的重点是：( 1 ) 、急性肾脏功能衰竭；( 1 ) 、慢性肾脏功能衰竭；( 3 ) 、肾脏移植；( 4 ) 、肾血管性高血压；( 5 ) 、肾小球疾病；( 6 ) 、尿路感染；( 7 ) 、肾石病；( 8 ) 、药物和肾脏。肾脏组评价过程与其它协作评价组相似( 表3 ，r e f l 0 ) 。表3 C o c h r a n e 肾脏组评价过程1 完成一个注册前表格2 等待编辑部同意( 检查有无重复)3 准备协议草稿，送评审( 第一周期)4 协议的发表( C o c h r a n e 图书馆)5 完成评价和送评审( 第二周期)6 必要时进行更正；最后的评审7 在C o c h r a n e 系统评价数据库( C D S R )上发表( C e c h r a n e 图书馆)8 定期更新评价近两年发表的协议和评价以及注册的题目数量稳定增加，2 0 0 2 年第4 期就有1 5 个评价，2 6 个协议，3 8 个注册题目，7 、肾移植并发症防治的新证据1 0 2 第七届全国中西医结合肾脏疾病会议专题讲座汇编( 一) 感染的防治目前虽然在组织配型、离体肾保存、外科技术、免疫抑制剂和抗上素的研制等方面已经取得了显著进步，但移植后感染发生率却没有显著降低，影响感染发生的主要是两个因素：患者的免疫功能状态和接触感染源，以前者更重要。所以，免疫抑制剂的应用无疑成为感染发生的重要因素。研究发现使用抗淋巴细胞抗体( A T G ) 诱导治疗和M M F 治疗在使急性排斥反应减少的同时也增加了巨细胞病毒( C M V ) 感染病的发生( 1 ，2 。C s A 加用 激素治疗( 与单独C s A 治疗) 患者的感染白内障，心血管并发症以及动脉高血压的发生率明显增加 3 。在移植后1 年使用M M F 代替C s A 更能保护肾功能和防止感染 4 ，而在移植后6 月时撤除强的松，并且于C a b 的基础上加用A Z A 能够在保证减少急性排斥反应的同时避免皮质激素诸多副反应( 包括感染等) 5 。因此，正确调整免疫抑制剂的应用是防止感染的关键。病毒感染一直在肾移植感染并发症的研究中占有很重要的地位，其中的C M V 病感染最重要。近期研究表明C M V 病与外周血白细胞H I - I V 一7 D N A 水平相关，与H I - I V 6 无关 6 ，提示H H V 一7 可能在C M V 发病机理中起作用。对抗病毒药物的研究显示，应用更昔洛韦不能抑制H H v 一7 病毒血症，却能良好控制C M V ，尤其现存C M V 时对静脉使用更昔洛韦有治疗反应 7 。C o c h r a n e 中心评价了抗病毒药物( 阿昔洛韦和更昔洛韦) 对固体器官移植C M V 的预防作用，认为抗病毒药物的预防治疗可以使C M V 病发生率明显减少，C M V 感染率也降低。但是，预防治疗对移植物丧失率、急性排斥反应发生率或死亡率没有影响；抗病毒药物类型( 阿昔洛韦或更昔洛韦) 和移植器官类型( 肾脏或肝脏) 之问投有差别。因此，m e t a 分析的结果支持使用抗病毒药物预防C M V 病感染。( 二) 心血管并发症1 高血压动脉硬化是肾移植后期最重要的并发症，也是引起死亡的主要原因。而高血压是动脉硬化、冠心病、脑血管以外最重要危险因素，所以移植后高血压的控制非常重要。发生高血压的原因包括原发性高血压( 移植前或后发生) 、急性慢性排斥、移植肾动脉硬化或狭窄、原发病复发、新发肾小球肾炎、类固醇、C s A 、高钙血症、肥胖等等。高血压的防治一方面需要避免上述可能避免的原因，如优化类固醇、C s A 的使用，控制排斥反应、高钙血症、肥胖等；另一方面需要用药物控制高血压，防止后继并发症。移植后高血压以往认为首选钙通道阻断剂，其中以硝苯地平最好，后者既可以减少C s A 收缩血管的作用，又不增加C s A 浓度，近期研究还证实依那地平有改善肾移植肾功能的优越性，且不伴移植肾功能延迟或急性排斥反应等副作用的发生率严重程度的增加 9 ；除了钙通道阻断剂，也可以选用A C E 抑制剂或近年出现的血管紧张素( A T l ) 受体拮抗剂。但并非钙通道阻断剂总是忧于A C E 抑制剂，近期的研究就发现赖诺普利比硝苯地平更能保护长期使用C s A患者的微血管功能，减少内皮功能损伤引起的高血压，该作用可能部分是通过内皮素一1对内皮的作用来介导的 1 0 J ；两者都能使肾移植患者的高血压得到良好的控制，肾移植后左心室质量( L v w ) 回降，两种治疗L V W 指数回降的程度相当 1 1 。肾移植患者A C E 基因已经变化( 有不同的插入缺失(