3 0 弥漫性大B 细胞淋巴瘤研究进展朱雄增复旦大学附属肿瘤医院弥漫性大B 细胞淋巴瘤( d i f f u s el a r g eB c e l ll y m p h o m a ，D L B C L ) 是一种大B 淋巴细胞弥漫性恶性增生性疾病，瘤细胞核的大小至少2 倍于正常淋巴细胞核或大于巨噬细胞核。W H O 分类( 2 0 0 1 年) 将D L B C L 视为独立病种，认为进一步区分D L B C L 形态学变型的重复性差，且不能证实与预后的关系，免疫表型和基因表型对区分这些变型的帮助也不大，因此建议病理医师可以使用“弥漫性大B 细胞淋巴瘤”这一术语作为最后诊断的名称。W H O 分类同时提议如为了进一步研究D L B C L 形态学变型与治疗和预后的关系，也可使用特殊类型的诊断名称【1 1 。D L B C L 常见，约占非霍奇金淋巴瘤的3 0 4 0 ，肿瘤可以发生在淋巴结内或结外；可以发生于免疫应答正常或免疫缺陷的患者；可以是原发性淋巴瘤，也可以继发于以前存在的惰性淋巴瘤( 如B 一慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤、淋邑浆细胞性淋巴瘤、边缘区B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤) 。近年来，随着对D L B C L 研究的深入，越来越多证据显示D L B C L 不是一个真正独立的病种，在临床表现、形态学特点、免疫表型和遗传学特征等方面都存在明显差异。本文对D L B C L 的临床、病理和分子研究以及最新进展作一介绍。1 形态学D L B C L 的形态表现多样，瘤细胞相似于相应的正常中心母细胞和免疫母细胞，也可为浆母细胞或多叶核细胞。肿瘤可由一种瘤细胞成分为主，也可由多种瘤细胞成分组成。瘤细胞有时显著异型。偶尔，瘤细胞呈上皮样、印戒细胞样或梭形。瘤细胞弥漫浸润淋巴结或结外组织，如瘤细胞有长的胞浆突起，可形成假菊形团。间质可有明显纤维化或呈粘液样，偶有大量反应性T 淋巴细胞和或组织细胞增生、血管侵犯和破坏伴广泛坏死。依据D L B C L 形态特点可分为以下变型l I ，2 1 ：1 1 中心母细胞性变型( c e n t r o b l a s t i cv a r i a n t )这是D L B C L 的原型，最常见，约占D L B C L 的7 5 。肿瘤由中心母细胞组成，可混有其他细胞。当肿瘤主要由中心母细胞组成，称单一性亚型；当免疫母细胞超过1 0 ，称多形性亚型；当多叶核细胞( 核3 4 叶) 超过瘤细胞1 3 时，称多叶核亚型，后者常见于骨的D L B C L 。1 2 免疫母细胞性变型( i m m u n o b l a s t i cv a r i a n t )肿瘤主要由免疫母细胞和数量不等浆细胞样分化的母细胞组成，免疫母细胞至少占肿瘤的6 0 。9 0 ，而中心母细胞小于1 0 。1 3 富于T 细胞组织细胞变型( T c e U h i s t i o c y t er i c hv 撕a n t ) 3 , 4 t此型D L B C L 中绝大多数细胞为非肿瘤性T 细胞伴或不伴有组织细胞，而肿瘤性大B 细胞少于1 0 。常易误诊为霍奇金淋巴瘤和周围T 细胞淋巴瘤。富于T 细胞组织细胞D L B C L 有时显示明显血管侵犯和破坏，引起广泛坏死，此时的组织学表现与“淋巴瘤样肉芽肿病级( 1 y m p h o m a t o i dg r a n u l o m a t o s i s ，L Y G ) ”一致，后者通常E B V + ，患者大多有免疫缺陷。W H O 分类将L Y G 列为独立疾病，可进展为E B V + D L B C L 。1 4 闯变性变型( a n a p l a s t i cv a r i a n t ) 同问变性D L B C L 的瘤细胞很大，核奇形，明显多形性，瘤细胞互相黏附，可沿淋巴窦生长。此型D L B C L 绝大多数表达C D ，还表达C D 和c D 7 9 a ，不表达A L K 一1 ，也无t ( 2 ；5 ) ，其生物学和临床上与起自细胞毒性T 细胞的间变性大细胞淋巴瘤( A L C L ) 无关。1 5 浆母细胞性变型( p l a s m a b l a s t i cv a r i a n t ) 旧这一罕见变型常发生于H I V 感染患者的E l 腔，具有特殊的免疫表型( c D 磊，C D 2 - o ，V S 3 8 c + 和C D ，盏) ，约6 0 患者同时有E B V 感染。最近有证据表明肿瘤也可以发生在其它部位和器官移植的患者。1 6 表达A L K 的弥漫性大B 细胞淋巴瘤( d i f f u s el a r g eB c e l ll y m p h o m aw i t he x p r e s s i o no f A L K ) 同生堡匿堂金筮Z 厘全垦自查疸鲤过鑫墅篁亘旦全垦壁迨丝自查痘堂查婴过金迨塞堑缠3 1 此型D L B C L 的瘤细胞大、单一，免疫母细胞样，有时有浆母细胞样分化，瘤细胞不表达C D 小C D 阶C D ，弱表达C D 4 5 ，强表达A L K 一1 ( 胞浆) 、E M A 、C D 3 8 和c I g A 。研究显示有浆母细胞分化的D L B C L 是一组临床病理特征不同的淋巴瘤，具有浆母细胞特点和终末B 细胞分化的D L B C L ，除上述口腔黏膜型浆母细胞性淋巴瘤( P B L ) 和表达A L K 的D L B C L 外，还包括有浆细胞分化P B L 、原发性渗出性淋巴瘤( P E L ) 和K S H V + 实体性淋巴瘤体腔外P E L H H V 8 相关D L B C L 。此外，伴多中心性C a s t l e m a n 病的P B L 、有分泌性分化D L B C L 、脓性相关性淋巴瘤( P A L ) 和有浆细胞样分化非典型B u r k i t t 淋巴 瘤。这些类型淋巴瘤虽然有浆细胞分化的形态学表现，但仍维持成熟B 细胞( C ) 的免疫表型嘲。2 免疫表型2 1 全B 细胞抗原2 1 1C D 4 5 ( 白细胞共同抗原，L C A ) ：绝大多数D L B C L 表达C D 蝤，少数免疫母细胞和间变性D L B C L 表达C D 4 5弱或不表达，表达A L K 的D L B C L 表达C D 4 5 弱，浆母细胞性D L B C L 则常不表达C D 4 5 。2 1 2C D 加：前体B 细胞直至分化到前浆细胞均表达C D ，除浆母细胞性和表达A L K 的D L B C L 不表达C D 加外，少数其它变型D L B C L 也可不表达C D 。抗C D 单克隆抗体二美罗华仅在C D 2 + o 的B 细胞淋巴瘤中有治疗作用。2 1 3P a x 一5 ：P a x 5 编码B S A P ( B 细胞特异性活化蛋白) ，阳性反应定位在细胞核，在周围B 细胞中表达与C D 幻一致，故在浆母细胞性D L B C L 中不表达P a x 5 嗍。2 1 4C D 仇：前体B 细胞直至分化到浆细胞均表达C D 傀，故在浆母细胞性D L B C L 中可以表达C D 仇，而在表达A L K 的D L B C L 中一般不表达C D 7 9 。2 1 5I g ：大多数D L B C L 表达表面免疫球蛋白( s I g ) ，通常为I g M ，免疫母细胞性和浆母细胞性D L B C L 常可表达胞浆免疫球蛋白( c I g ) ，而原发性纵隔大B 细胞淋巴瘤不表达I g 。 2 2 生发中心( G C ) 和生发中心后B 细胞分化的特异性标记物2 2 1G C 相关抗原：正常淋巴组织的生发中心B 细胞表达b c l 一6 和C D m 约6 0 8 0 D L B C L 表达b c l 一6 ，3 0 一4 0 表达C D mb c l 一6 + C D 南称为“G C 免疫表型”，一些研究表明b c l 一6 q C D gD L B C L 的预后较好，但易出现晚期复发，这些D L B C L 被认为起自滤泡中心细胞【l o l 。b c l 一6 + C D ? oD L B C L 依据是否表达b c l 一2 又可分成两组，如不同程度表达b c l 一2 也可能起自滤泡中心细胞，而b c l 一2 一病例的组织发生尚有争议n 】。2 2 2G C 后相关抗原：包括M U M l I R F 4 蛋白、V S 3 8 c 和C D ，勰。M U M l 基因产物也称为白介素调节因子4( I R F 4 ) ，该抗原出现在晚G C ，此时已失去b c l 一6 表达，并一直持续出现在G C 后B 细胞终末分化的浆细胞中，约5 0 一7 0 D L B C L 表达M N M l I R F 4 ，这表明瘤细胞起自晚G C 或G C 后分化阶段的B 细胞直至浆细胞f 1 2 1 。V S 3 8 c 和C D 。3 8 则为G C 后分化的B 细胞标记物，D L B C L 很少表达V S 3 8 c 和C D l 勰oV S 3 8 c 在A I D S 相关的浆母细胞D L B C L 中表达，C D 。弼在原发性渗出性淋巴瘤和A I D S 相关的免疫母细胞性或浆母细胞性D L B C L 中表达。依据b c l 一6 、C D 。、M U M l I R F 4 和C D 。勰免疫组化标记可将D L B C L 区分为三类：G CB 细胞型( b c l 一6 + 和或C D ? o M U M l 一C D 。- 8 ) ；晚G C 或早G C 后B 细胞型( b c l 一6 一，C D 嚣M u M l + C D ，- 8 ) 和G C 后B 细胞型( b c l 一6 一，C D 而M U M I + C D 。+ 8 ) 【1 3 1 。2 3 预后相关标记物2 3 1C D ，：约1 0 原发性D L B C L 表达C D 5 而c y c l i nD 1 一，患者好发于老年女性，常累及结外，尤其骨髓和脾，预后差，形态学上大多为中心母细胞性，b c l 一6 + ，C D 晶 1 4 1 。2 3 2b c l 一2 ：约3 0 一6 0 D L B C L 表达b c l 一2 ，其中2 0 一3 0 病例因b c l 一2 基因易位，即t ( 1 4 ；1 8 ) 导致b c l - 2 高表达，其余病例因b c l 一2 基因扩增而使b c l 一2 过表达。在D L B C L 中，b c l 一2 高表达( 5 0 阳性瘤细胞)的患者预后明显差。2 3 3 存活蛋白( s u r v i v i n ) ：存活蛋白在核分裂期表达，能抑制细胞凋亡，约6 0 D L B C L 表达存活蛋白，是预后不良的独立指标【峋。2 3 4p 5 3 ：约2 0 D L B C L 中p 5 3 基因突变，另约3 0 4 0 D L B C L 中野生型p 5 3 积聚而无p 5 3 基因突变也可用免疫组化标记检测到p 5 3 ，阳性标准通常规定为 5 一1 5 瘤细胞核染色。单独p 5 3 + 与预后的关系报告 不一，然而结合p 5 3 和p 2 1 检测可以区别p 5 3 + 与p 5 3 突变相关( p 5 3 * p 2 1 一) 还是野生型p 5 3 积聚相关( p 5 3 + p 2 1 + ) ，前者对治疗反应差，预后不良【堋。2 3 5K i 6 7 ：K i 6 7 在细胞周期的G 、s 、G ：和M 期中表达，K i 6 7 + 细胞的比率反映进入细胞周期的增生细胞比率。D L B C L 中，增生细胞的比率3 0 一1 0 0