2 0 0 6 国际普通外科论坛暨第十三届全国普外基础与l 临床进展学术交流大会、1 Va 期肝癌肝移植辅助性化疗效果探讨许世峰刘军杨凤辉周旭公伟徐延田于光圣山东大学山东省立医院器官移植、肝脏外科中心( 济南2 5 0 0 2 1 )肝脏移植治疗早期肝细胞肝癌( h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m aH C C ) 疗效肯定，然而进展期肝细胞肝癌行肝脏移植后存在较高的肿瘤发生率而致患者长期存活率较低。我国是肝细胞性肝癌高发地区，大量病例一经发现即为进展期肝细胞性肝癌，其中多数已失去手术切除机会，肝脏移植是唯一有效获得治愈的手段，放弃对这部分患者的治疗将会使很多患者丧失治疗机会，这是不现实的，可提高进展期肝细胞肝癌肝移植的效果迫在眉睫。我们中心后期对、I Va 期肝癌患者行肝脏移植手术，于术前、术中及术后行辅助性化疗，与本中心前期对、I Va 期肝癌患者肝移植前后未行化疗进行对照，发现化疗组取得了较好的效果，现报告如下。1 资料与方法1 1 一般资料2 0 0 2 年6 月至2 0 0 6 年1 月我们共对2 4 例、a 期H C C 患者行2 4 例次原位肝脏移植，包括经典原位肝脏移植1 8 例，改良背驮肝脏移植6 例，均未采用体外静脉一静脉转流术，术后采用他克莫司 ( F K 5 0 6 ) 、骁悉( M M F ) 、激索等三联免疫抑制治疗。2 0 0 2 年6 月至2 0 0 3 年1 2 月共对8 例、a 期H C C 患者行肝脏移植手术未进行围手术期化疗( 前期未化疗组) ，2 0 0 3 年1 2 月至2 0 0 6 年1 月共对1 6例、a 期H C C 患者行肝脏移植手术并进行围手术期化疗( 后期化疗组) 。2 4 例病例均经病理学检查证实，根据肿瘤p T N M 分期，期为1 2 例( 5 、7 ) ，a 期为1 2 例( 3 、9 ) 。受者2 2 例为男性，2 例为女性，年龄4 0 6 3 岁。肿瘤直径为l o 3 0c m ，平均1 7 5c m ，伴门静脉主要分支癌栓者8 例( 2 、6 ) 。1 2 术前评估及处理全部病例术前经影像学( 超声、C T 、M R I 、骨扫描、胸部拍片) 检查无肝外转移。后期化疗组全部1 6例患者在肝脏移植术前均采用全身系统化疗( S C T ) ，其中5 例患者采用了肝动脉栓塞化疗( T A C E ) 。全身化疗方案为：5 一F U5 0 0m g m 2 ( 1 5d ) ，表阿霉素5 0m g m 2 ( 1d 、3d ) 。对于超过2 周受者加用中药艾迪注射液( 应用1 0 2 0d ) 。1 3 术中相关处理由于2 4 例均为、I V a 期H C C 患者，切除病灶前避免使用红细胞回收机，以免脱落的癌细胞回收人血；游离肝脏前尽量先离断人肝血流和出肝血流避免因手术挤压造成癌细胞微转移。无肝期时后期化疗组静脉给予5 一F U5 0 0m g m 2 、表阿霉索5 0m g m 2 以杀丧可能存在的微转移。1 4 术后免疫抑制方案术后常规三联( F K 5 0 6 + M M F + 强的松) 免疫抑制剂。适当降低F K 5 0 6 的血药浓度并早期撤离糖皮质激素。具体方案如下：( 1 ) 术中开放肝脏血流前使用甲基强的松龙1g 静脉注射，术后第1d 再使用5 0 0m g ，依次递减；至第6d 开始1 ：3 服强的松2 0m g d ，4 周内减至1 0m g d ，3 个月时完全撤除。( 2 )F K 5 0 6 浓度设定：术后1 3 个月1 0 b 1 2n g m l ，3 6 个月8 1 0n g m l ，6 1 2 个月5 8n g m l ，1 2个月以上5n g m l 。1 5 术后全身系统化疗后期化疗组1 6 例患者于术后4 周开始进行全身化疗，化疗方案同术前但剂量减少：5 一F U3 0 02 0 0 6 I n t e r n a t i o n a lS u r g i c a lF o r u ma n d1 3 “N a t i o n a lS y m p o s i u mo fG e n e r a lS u r g e r ym g m 2 ( 1 5d ) ，表阿霉素3 5m g m 2 ( 1d 、3d ) ，每4 周1 次，化疗持续6 个月；对l V a 期患者延长用药周期至术后1 年( 6 个月后每8 周1 次) 。化疗中常规应用保肝药物。1 6 所有患者于术后第1 年内每3 个月复查胸片和肝脏B 超，以后每6 个月1 次。2结果本组围手术期无一例死亡。前期未化疗组8 例患者随访3 1 2 个月，4 例于术后4 个月内均发生了肺转移，1 例于术后2 个月发生了骨转移，余3 例于6 、8 、9 个月发生移植肝转移，无一例生存超过1 1个月。后期化疗组1 6 例患者随访3 1 6 个月，1 例术后3 个月死于肺部感染，4 例于术后4 、6 、7 、1 0 个月发生肺转移，1 例术后8 个月发生骨转移，1 例术后1 3 个月发生移植肝脏转移，余9 例无肿瘤复发。1 6 例患者最远于术后第6 周进行第1 次全身化疗，累计完成化疗7 0 余次，其中9 例完成化疗5 次，至今存活，最长存活时间已达1 年2 个月。所有病例在化疗过程中均出现不同程度的胃肠道反应，包括轻度恶心、呕吐、食欲减退，化疗前后肝脏功能无明显变化，其中有3 例出现白细胞的一过性减少，停药后自行恢复。3 讨论我国的肝癌患者多与乙型肝炎有关，或有严重的肝硬化或肝功能太差，不能耐受肝叶切除或部分肝切除，勉强切除后手术死亡率和术后复发率均很高，近年兴起的肝动脉栓塞化疗、局部无水酒精注射、冷冻疗法、射频消融等技术对、1 V a 期肝癌患者也难以奏效；肝移植为这些患者提供了既彻底解除肝硬变、肝功能不良，又治愈肝癌的唯一机会。可是肝移植治疗肝癌所遇到的主要问题仍然是肿瘤的复发和转移，进展期肝癌的5 年无瘤生存率仅在2 0 左右。我们前期对进展期肝细胞肝癌肝移植治疗效果欠佳，主要是移植术后的复发和转移。一般认为术后早期复发与下列因素有关：术前存在没有发现的微转移；术中由于操作引起的播散和肝癌细胞种植；术后免疫抑制剂特别是类固醇类可以促进肝癌细胞的倍增，术后若长期应用激素可使复发危险性几乎增加4 倍，我们的经验是对原发性肝癌病人术后3 个月撤除激素；I T C ( i s o l a t e dt u m o rc e l l s ) 细胞的存在，既在施行肝脏移植术时患者的外周血、骨髓和淋巴组织中已经存在游离的癌细胞，移植术后的免疫状态则可能有助于这些I T C 细胞的生长，而导致癌肿移植肝、肺、骨或淋巴结的复发。辅助性化疗能有效的减少进展期肝癌肝移植术后肿瘤的复发和转移，延长肝癌肝移植术后无瘤生存时间。我们对后期化疗组的1 6 例进展期肝癌肝移植患者进行了辅助性化疗，获得了明显的疗效。当然由于我们随访的时间较短，难以评估辅助性化疗对、a 期肝癌肝移植远期疗效的影响，可是国外的一些实验研究表明提高了患者的远期生存率如O l t h o f f 等给予5 一F U 、阿霉素和顺铂为主的化疗方案，将移植术后患者的3 年生存率提高到了4 6 。辅助性化疗包括术前T A C E ( 经肝动脉栓塞化疗) 和全身术前、术中、术后化疗。T A C E 可能影响肝动脉的血管吻合条件，目前对进展期肝癌准备行肝脏移植的患者并不提倡应用。辅助性化疗理论上可以限制等待期肿瘤生长；减少肿瘤细胞术中播散和种植；控制术后没有发现的微转移。我们在无肝期采取一次性全身化疗的措施期望杀灭术中溢出的肝癌细胞及存在的I T C 。总之，辅助性化疗可以提高、a 期肝癌肝移植患者的无瘤生存时间，提高患者的生存质量，当然如何进一步提高化疗效果还需深入研究。