剂而申报了专利。其I C 5 0 分别为9 2 和4 3 l Ig m l ( 3 0 ，1 3 5 I lM ) 这两海藻代谢物也含有具反应活性的醛基。在抗H I V 中H I V - R T 是筛选药物的关键靶点之一。与从高等植物、微生物等来源的天然活性化合物筛相比，从海洋生物中筛选H I V R T 抑制剂的工作相对要欠缺得多。海洋生物，这是一个尚未被充分开发的巨大宝库，是很有希望从中获取一些强效的H I V - R T 抑制剂。( 参考文献略)海洋药物研究若干进展吴梧桐王友同吴文俊( 中国药科大学生物制药学院南京2 1 0 0 0 9 )海洋生物资源丰富、种类繁多、数量庞大，呈现原始性和多样性特点。海洋生物活性物质结构新颖、功能独特是新药研究开发的活跃领域，美国国立肿瘤研究所每年筛选3 万个新的抗癌化合物，有5 来自海洋生物。海洋生物活性物质主要包括生物信息物质、生理活性物质、海洋生物毒素及生物功能材料等。已发现3 万多种海洋活性化台物结构新颖并具多样性：有萜类，聚醚类、皂苷类、生物碱、多糖、小分子多肽、核酸及蛋白质等，主要药理作用包括抗菌、抗肿瘤、抗艾滋病、抗病毒、防治心血管疾病。延缓衰老及免疫调节功能等。现介绍其中的若干主要进展。l 抗肿瘤海洋药物的研究从海洋动物提取的化合物有1 0 具有抗癌活性，海洋植物提取物有3 5 具有抗癌和细胞毒活性。具有抗癌活性物质的常见海洋生物有海葵、海绵、海藻、珊瑚、海兔、海参、海星、海胆、海鞘、苔藓虫、鲨鱼等。海洋生化活性物质的抗肿瘤作用机理亦呈多样性，有以影响D N A 、R N A 、蛋白质生物合成的，也有以干扰细胞有丝分裂或诱导细胞内信息分子的改变为主的，这些物质通常活性极高，有的已作为新的抗肿瘤药物进入I 、期临床如F D A 已批准海鞘素，M L D ( M a n o a l i e d e ) 和A I F ( S C D I ，鲨鱼软骨提取物S P I ，与S P 2 ) 进入临床试验研究经检索已进入临床试验的还有B r y o s t a t i n1 ，D i d e m n i nB D o l a s t a t i n1 0 ，D i s c o d e r m o l i d e 和H a l o m o n s 等1 1 苔藓虫素( B r y o s t a t i n1 )5 9苔藓虫素是P e t t i t 小组于1 9 8 2 年从草苔虫( B u g u l an e r i t i n a ) 中分离发现的抗肿瘤活性成分，属大环内酯化合物。目前，已经发现的苔藓虫素有1 9 个以上。其中苔藓虫素1 已经进入f 函床I I 期实验阶段。药理研究表明，该化合物有很好的抗肿瘤活性，虽然它没有抗微生物的作用，但能抑制R N A 合成，显示对蛋白激酶有强的结合力，能够刺激蛋白磷酸化及激活完整的多核形白细胞，对P 3 8 8 白血病细胞的I C 5 0 为0 8 9ug m 1 。苔藓虫素是基底质金属蛋白酶抑制剂，是肿瘤血管生长抑制剂，具广谱抗肿瘤作用，在B r y o s t a t i n 基础上，合成了B a t i m a s t a t ( B B - 9 4 ) 和m a r i m a s t a t ( B B 一2 5 1 6 ) ，前者在体外对M M P S 的有效抑制率I t 5 0 S 为l O n g m 1 ，后来具有更好的水溶性和生物利用度，对M M P S 的I C 一5 0 S 为1 5 l O n g m l ，均已进入I I 期临床。1 2 膜海鞘素( D i d e m n i nB )膜海鞘素D 是R i n e h a r t 小组于1 9 8 1 年从海洋被囊动物膜海鞘( T r i d i d e m -n u ms o i d u m ) 中首先分离发现的抗肿瘤活性成份，属环肽类化合物。目前，已经发现的膜海鞘素有1 0 个以上。其中膜海鞘素B 于1 9 8 4 年进入I 期临床实验阶段，是第一个进入临床研究的海洋药物，目前已经完成临床I I 期实验。药理研究表明，该化合物有很强的抗肿瘤活性，对L 1 2 1 0 白细胞的I C 5 0 为2 n g m l 。在膜海鞘素对几种淋巴细胞的免疫功能试验中观察到具较强的免疫抑制活性。其免疫抑制活性强于环孢霉素A 。1 3 海兔毒肽( D o l a s t a t i n1 0 )海兔毒素是P e t t i t 小组于1 9 7 6 年从海洋腹足类软体动物( D o l a b e l l aa u r i c u - l a r i a ) 中首次分离发现的抗肿瘤活性成分，属环肽类化合物。目前，已经发现的海兔毒素有1 0 个以上。其中，海兔毒素1 0 已经进入临床I 期及临床I I 期实验阶段。药理研究表明，该化合物是迄今发现活性最强的，其对P 3 8 8 自血病细胞的I C 5 0 为0 0 4 n g m 1 。除抗肿瘤活性外，最近又发现海兔素1 0 具有强烈的抗真菌活性。1 4D i s c o d e r m o l i d eD i s c o d e r m o l i d e 是P o m p o n i 小组于1 9 8 7 年从海绵动物( D i s c o d e r m i ad i s s o l u t a ) 中首次分离发现的抗肿瘤活性成分，属多羟基内酯类化台物。目前，已经由N o v a r i s 公司进行临床实验。药理研究表明。该化合物的抗肿瘤作用机制与紫杉醇类似1 5H a l o m o nH a l o m o n 是B o y d 小组于1 9 9 2 年从海洋红藻松香藻( P o r t i e r i ah o m e r h a n n ii )首次分离发现的抗肿瘤活性成分，属多卤化单萜化合物。药理研究表明该化合物不仅具有独特的作用机制，两且对通常不敏感的癌细腿系具有选择性活性。目前，已经进入临床前药理评估阶段。1 6K 阴为海洋贝类提取物，经6 0 例人癌细胞的体外培养，对癌细胞有较强的杀伤作用，总有效率5 5 4 ，对肺癌细胞杀伤率9 4 鬈，经病理和电镜观察对癌细胞可造成损伤、退变和坏死。与环磷酰胺、卡氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素和盐酸阿霉索等5 种化疗药物对肺癌、乳癌、胃癌、结肠癌、腹腔癌、肝癌、骨癌、淋巴癌、黑色素癌、气管肿瘤等1 0 种不同癌细胞杀伤实验比较，结果显示，优于5 种抗癌药物：免疫学研究证明，本品还具有明显的免疫增强功能，是一种难得的具双功能的抗癌药物，目前已批准作为临床制剂称“海生素”，以静滴和介入疗法治疗癌症患者取得较好疗效。此外，从文蛤提取的多糖( 蛤素) 对动物肿瘤白血病有预防和抑制作用，从蛤肝提取的鲍灵( P a o l i n ) 也有明显抑瘤作用，从虾夷扇贝中分离出三种成份D C l ，D C - 2 ，D C 一3 有很强的抑瘤作用，D c - l 。2 0 m g k g ，对肿瘤抑瘤率达9 9 3 。我国学者也从无齿和青蛤中提取获得有明显抗肿癌作用的活性物质。2 用于心血管疾病药物的研究2 1 ，多不饱和脂肪酸( P 0 1 y u n s a t u r a t e df a t t ya c i d s ) 又称高度不饱和脂肪酸( H U F A ) ，主要来源于海洋生物，如一3 系的甘碳五烯酸( e i c o s a p e n t e n o i ca c i d 。E P A ) 、甘二碳六烯酸( d o c o s a h e x e n o i ca c i d ，D H A ) ，其特有的生物活性远大于( I )一6 型的脂肪酸。以鱼类、藻类为原料的鱼油制剂种类很多，D H A 主要有抗衰老、， 提高大脑记忆，防止大脑衰退，降血脂、降血压、抗栓、降血粘度、预防动脉粥样硬化，并有抗癌作用。一些鱼油中还有少量十八碳三烯酸( c o t a d e c a t r i e n o i ca c i d 又名亚麻酸I i n o l e n i ca c i d ) 为合成前列腺素的前体，并可在体内转换成D H A ，又称维生素F ，可用生物发酵法大量生产以供药用。2 2 多糖类海洋活性物质2 2 1 紫菜多糖( P o r p h y r ap o l y s a c c h a r i d e ) 从紫菜中分离出分子量约为7 4 0 0 0 的紫菜多糖，能促进蛋白质生物合成，提高机体免疫功能，抗肿瘤，抗6 l突变、抗肝炎、抗辐射及抗白细胞数降低。并能降低心肌脂褐质含量，抑制脑中B 型单胺氧化酶( M A O - B ) 活性，增强脑、肝中超氧化物岐化酶( S O D ) 的活力，对多种老年性疾病有防治作用。另有增强心肌收缩力、降血脂、抗凝血、降低血液粘滞度、抑制血栓形成、对预防动脉硬化、改善心肌梗塞具有重要意义。2 2 2 褐藻胶( a l g i n ) 为各种褐藻所共有的一种细胞间质。商品褐藻胶主要是指褐藻酸钠而言，褐藻酸( a l g i n i ca c i d ) 是B - I ，4 结合的D 一甘露醇糖醛酸聚合物，有的部分是由甘露糖酸和古罗糖醛醛交替而成。褐藻胶己广泛用于制药及食品工业。临床应用的藻酸双酯钠( P 0 1 y s a c c h a r i d eS u l f a t e ，P S S ) 是在褐藻酸钠分子的羟基及羧基上分别引入磺酰基及丙二醇基所形成的双酯钠盐，用于高脂蛋白血症，对缺血性脑、心血管疾病有一定疗效，有明显的抗凝、解聚、降压降脂、降低血粘度及扩张血管改善微循环的作用。但经数年来的临床应用，发现不良反应的发生率为5 2 3 。其换代产品甘糖酯( P r o p y l e n eG l y c o lM a n n u r a t eS u l f a t e ，P G M S ) ，对治疗急性脑梗塞的临床和实验对比研究，证明其疗效高，副作用小，为防治心脑血管疾病的新药。另外，D 一聚甘酯的研究，有望成为抗心血病的海洋一类新药。其他的同类产品如烟酸甘露醇酯及褐藻淀粉硫酸酸酯等，亦曾一度使用于临床。2 2 3F P S 是褐藻中的一种水溶性杂聚多糖，属褐藻多糖硫酸酯( f u c o i d a n ) ，是褐藻特有的一种化学组分。具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤和抗H I V 等作用，I 临床对心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾脏对肌酐清除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有显著效果，且无毒副作用。其他如褐藻中的昆布多糖、羊栖藻多糖、海蒿子多糖、鼠尾藻多糖等均有明显的抗肿瘤及免疫调节作用。 2 2 4 刺参粘多糖( a c i d i c 删c o p 0 1 y s a c c h a r i d eh p o s t i c h o p u sj a p o n i c u s )为含氨基已糖、乙糖醛酸、岩藻糖与硫酸酯基组成的聚合物，曾制成刺参酸性多糖钾注射液，对肿瘤生长具有明显抑制作用，对心脑血管等栓塞性疾病的疗效不亚于肝素。对弥漫性血管内疑血( D I C ) 有较理想的效果。尚有南海产的花刺参酸性粘多糖亦具海参体壁酸性粘多糖的共同特点。功能亦相似。2 2 5 甲壳质( c h i t i n ) 属于聚乙酰氨基葡萄糖为中性粘多糖，广泛存在于菌类、甲壳动物及昆虫类，是一类非常丰富的天然再生资源。经脱乙酰基后即6 2为脱酰甲壳质( c h i t o s a n ) 又名；甲壳胺、壳聚糖，为聚氨基葡萄糖，有增强机体免疫力和调节人体生理功能如：有明显降压，降脂、降脂、降糖、抗凝等作用能促进血液循环、化瘀消肿，对跌打损伤，腰腿酸痛等均有效。并有抗放、抗菌、止血、消炎及抗衰老等作用。对多种抗癌药物有明显