2005 北京国际华人心血管麻醉论坛资料汇编 - 1 - 体外循环对麻醉药物药代动力学的影响 王 刚 解放军总医院全军心脏外科研究所北京100853 就心脏手术而言影响麻醉药代动力学的最大因素就是体外循环CPB成人预充液容积通常为 1.52L可以是晶体或晶体与白蛋白或血液混合体CPB 可使血浆容积增加4050%血球压积降至 25%或更低因预充液的不同及酸碱度变化对药物蛋白结合及分布产生不同影响引起离子型和非离子型药物浓度的变化也影响到药物的结合灌注泵速通常为 1.22.4L/m2/min所产生的平均动脉压决定于外周血管阻力CPB 中肝肾脑和骨骼肌血液灌注均减少 血管活性药应用会进一步改变局部血流 这种局部血流分布的变化也与药物分布和代谢相关其它因素包括低温能降低肝肾中酶的功能药物与 CPB 系统组件结合肺与循环系统的分离等也都影响药物的体内过程 阿片药物 芬太尼 目前心脏手术的麻醉仍以芬太尼为主国外有研究发现麻醉诱导单次注射芬太尼6075g kg-1CPB 开始数分钟内血药浓度较 CPB 前减低 30%60%这比单纯血液稀释的影响还大而且与温度无关而 CPB 期间的芬太尼浓度保持稳定如果 CPB 前先行芬太尼快速输注(3050g kg-1 min-1)继之以慢速维持0.150.5g kg-1 min-1CPB 开始后芬太尼血浆浓度降低较少平均 30%但 CPB 开始后 30min 内芬太尼浓度可回升至接近 CPB 前的水平 在预充液中加入芬太尼能防止 CPB 开始时芬太尼浓度降低 但 2.5min后的浓度与预充液未加芬太尼相似 与非 CPB 相比 CPB 中芬太尼的清除半衰期延长 3.3h vs 11.0h血浆清除减慢(11.2ml kg-1 min-1 vs 7.52ml kg-1 min-1)分布容积增加 肺脏对芬太尼具有较大的首过摄取量相反CPB 后肺脏再灌注产生血浆芬太尼浓度升高体外研究表明芬太尼经 CPB 循环数分钟其浓度即明显降低首次经过膜肺即降低 68%溶液 pH 越高芬太尼浓度降低越多 阿芬太尼 阿芬太尼单次量 125g kg-1和连续输注先以 10g kg-1 min-1 速率输注 30 秒然后持续输 1g kg-1 min-1CPB 开始后阿芬太尼浓度降低 50%55%这种降低与白蛋白和1 酸糖蛋白减少成比例并与血液稀释作用相一致在 CPB 过程中游离阿芬太尼浓2005 北京国际华人心血管麻醉论坛资料汇编 - 2 - 度相对稳定而结合型阿芬太尼浓度的变化主要与白蛋白和1 酸糖蛋白浓度相关 与芬太尼不同的是阿芬太尼单次注射和连续输注没有差别CPB 管路对阿芬太尼的吸收很少与芬太尼相同的是 CPB 也使阿芬太尼的清除半衰期延长分布容积增加预充液中加入阿芬太尼也能防止 CPB 初始的一过性浓度降低从目前资料看阿芬太尼最适于CPB因其游离浓度在 CPB 中稳定且半衰期延长明显较芬太尼轻微 苏芬太尼 CPB 前应用负荷量的苏芬太尼后慢速输注至 CPB 开始前CPB 开始后苏芬太尼血浆浓度降低 30%55%低温 CPB 中浓度稳定复温时浓度升高表明有较多的苏芬太尼在低温 CPB 中进人组织在复温时重新释入血液中CPB 停机时苏芬太尼浓度已接近 CPB前的水平复温时浓度升高意味着苏芬太尼没有与 CPB 管路结合CPB 中浓度稳定说明此阶段没有代谢和排泄 连续输注苏芬太尼CPB 开始后苏芬太尼浓度降低不超过 20%与苏芬太尼浓度降低相比 总蛋白和白蛋白浓度降低程度更甚 苏芬太尼浓度降低较少可以解释为组织中的游离药物向血液中快速再分布在低温 CPB2730.5过程中苏芬太尼浓度增加并与体温呈负相关这被认为是 CPB 中肝脏血流减少低温使药物代谢减慢所致苏芬太尼的分布容积大所以预充引起的容积变化影响较小此外苏芬太尼有 90%与蛋白结合游离型药物占比例小且变化很大 瑞芬太尼 CPB 开始后血浆瑞芬太尼的浓度降低表现为分布容积增加了 86%此乃血液稀释的结果对于成年人而言在预充液2L稀释下的分布容积增加量要远大于正常血管内容量稀释后所预期的分布容积增加量这种增加也反映了多次应用心脏停搏液的稀释作用 体重 70kg 的病人持续输注 REM 1g/kg/min 下 虽然 CPB 时由于血液稀释造成瑞芬太尼浓度迅速下降在病人降温至 27时5min 内其浓度迅速上升到 CPB 前的水平这是由于清除率下降所致随后在 CPB 中瑞芬太尼的浓度持续上升对于体温降至 32的病人其浓度恢复至 CPB 前水平的时间则延长大约需要 25min这表明在中度低温下CPB应用后瑞芬太尼输注速率可降低而对于浅低温的病人输注速率在应用 CPB 2030min后才降低体温每降低 5瑞芬太尼输注速率降低 30%可获得更稳定的血药浓度 苯二氮卓类药物 咪唑安定 CPB 前单次用药在 CPB 开始时浓度降低在 CPB 停止后浓度有所升高此乃液体向2005 北京国际华人心血管麻醉论坛资料汇编 - 3 - 组织再分布所致CPB 停止后咪唑安定的清除半衰期延长 也有报道停机后应用咪唑安定能快速清除不发生蓄积停机后间断用药2mg 一小时1 次和持续用药2mg h-1比较清除半衰期相近4.5h vs 5.1h咪唑安定的清除有较大的个体差异有 6%的病人具有很长的清除半衰期且与手术种类无关 安定 CPB 与安定药代动力学的关系研究较少 CPB 停机后给予安定每 2 h 5mg 会引起药物蓄积当然即使在正常个体给予某一药物剂量间期短于其清除半衰期也会出现这样的结果安定半衰期长达 20 h在 CPB 停机后表现出蓄积以至于在停药后 12 h 仍具有较高的血药浓度 虽然苯二氮卓类药物在 CPB 开始时都表现出浓度降低但是由于这些药物有 90%以上与蛋白结合游离药物浓度在很大程度上受到蛋白浓度和酸碱平衡影响 静脉麻醉药 乙托咪酯 负荷量 0.15mg kg-1 后持续输注 20g kg-1 min-1在晶体预充低温28CPB 开始后乙托咪酯浓度降低约 34%在降温过程中乙托咪酯浓度逐渐升高至 CPB 前的 89%而复温时又降至转机前的 72%停机后浓度又会进一步升高降温后浓度升高与其代谢减慢有关而复温时浓度降低则与代谢加快有关但是作为一个高萃取药物肝血流的影响也很重要 异丙酚 对 CPB 中输注异丙酚3mg kg-1 h-1和 4 mg kg-1 h-1的研究结果不一致有研究发现在 CPB 开始后异丙酚总浓度降低为 CPB 前的 50.5%78% 但 20min 之内升至 CPB 前的 98.2%在低温 CPB 中总浓度还会增加复温时又降低游离异丙酚浓度在转机前占总浓度的 3.5%6.6%在 CPB 期间增加 1.53 倍另外的研究发现低温 CPB 中异丙酚浓度无变化两研究均使用膜肺和晶体预充液第一组报告 CPB 中异丙酚的清除半衰期没有改变第二组报告异丙酚清除半衰期延长再分布半衰期缩短为 13.4min在输注 16 h 停药后血浆浓度快速降低病人很快恢复 吸入麻醉药 CPB 对 MAC 的影响尚不确定有动物实验报道 CPB 可降低 30%安氟醚 MAC而其它研究没能证实有任何降低在人体 CPB 期间较低浓度的异氟醚就引起脑电图改变提示对异氟醚的敏感性增强 可能是增加了脑内药物分布 有研究显示 MAC 与体温之间的关联2005 北京国际华人心血管麻醉论坛资料汇编 - 4 - 体温降低时对吸入麻醉药的需要量减少 病人在 CPB 之前维持稳定的呼气末安氟醚浓度而 CPB 期间继续通过氧合器供给安氟醚使用晶体预充液在 CPB 开始后血中安氟醚浓度显著降低25%随后稳步增加到初始浓度的 80%复温时药物浓度快速降低在 CPB 开始时安氟醚的血/气分配系数明显降低 血液稀释对血/气分配系数的作用很复杂且依赖预充液的种类加入晶体预充液引起血液成分的改变倾向于降低血中溶解度 这在吸入某一浓度时 有利于更快达到稳态和降低血药浓度 但是血浆预充时的血液稀释增加吸入麻醉药的溶解度 因为与红细胞相比吸入麻醉药更易溶于白蛋白 Feingold 计算出晶体预充将血细胞压积从 40%降至 20%血-气溶解度降低 30%但是血中溶解度与温度呈负相关这种线性关系因药物不同有所差异每降低 1体温溶解度增加 4%4.9%这样晶体液血液稀释和体温对血/气分配系数具有相反的作用当血细胞压积从 40%降至 20%温度从 37降至 28时异氟醚溶解度的变化是+2% 在低温 CPB 期间经鼓泡式氧合器异氟醚洗入washin比正常体温情况下经肺脏洗入慢洗入 45min 后也只能达到释入分压的 50%这可能是因为在低温时溶解度增大所致而非 CPB比较低温 CPB 中异氟醚安氟醚和氟烷的洗入特点异氟醚洗入明显比安氟醚和氟烷快 在洗入32min时异氟醚的分压达到释入分压的48% 安氟醚为43% 氟烷为32%在复温阶段药物洗出washout与正常体温病人经肺脏洗出一样快 不同药物的洗出速率差别不大 肌肉松弛剂 不论动物还是人体研究已证实低体温 32以下能够增加对维库溴铵泮库溴铵罗库溴铵阿曲库铵甲筒箭毒杜什库铵的敏感性但不增加对双烯丙毒马钱碱和筒箭毒碱的敏感性中度到深度低温可以减少对肌松药的需要量达 80%以上一些研究表明在低温条件下即使不使用肌肉松弛剂神经肌肉接头的传导也会降低 不同个体对肌松剂的敏感性可有较大差异心脏手术中维持足够的肌松是必需的一则是为了防止病人活动再则防止因肌松不够引起氧耗增加但是与 CPB 前相比CPB 中这种个体差异明显减弱 因为低温对神经肌肉接头的传导影响很大 血液稀释的影响在 CPB开始时最明显表现为肌松药需要量增加CPB 使肝脏血流减少 30%48%同样会引起维库溴铵随胆汁排泄减少 另外低温通过影响维库溴铵的分布/排泄形式以及减少乙酰胆碱释放和/或肌肉收缩2005 北京国际华人心血管麻醉论坛资料汇编 - 5 - 力而影响肌肉松弛低温会增加肌松剂的作用时间可能的解释除了乙酰胆碱释放减少再有就是低温时肌肉灌注减少也可以降低非去极化肌松药与受体的分离 从而延长其作用时间 早已证实轻中度低温即可延长维库溴铵和泮库溴铵的作用时间和恢复时间 从而增加对其敏感性在 35.2以上肌抽搐张力不受影响低于此温度肌肉温度每降低 1肌抽搐张力降低约 15%在 CPB 中核心温度可能接近肌肉温度但在 CPB 后尽管核心温度和皮肤温度升至正常肌肉温度仍可能较低