第七届全国中西医结合肾脏疾病会议专题讲座y - 编6 9尿毒症与感染的发病机制及其中医治则河北医科大学第三医院肾内科顾连方各种肾脏疾患均能进入肾病最后阶段。发生尿毒症，给患者造成巨大的精神及经济损失，最终危及生命。尿毒症时极易发生感染，在住院病人中尿毒症发生感染率可达1 3 1 3 5 7 ，由尿毒症发生感染而引起的败血症高达7 0 ，C e h e n t 等报道由尿毒症引起感染比非尿毒症人群高出6 1 6 倍，因此可见尿毒症和感染之间关系极为密切，本文对尿毒症引起感染的机制作一重点复习，并在处理上以中西医结合方面为主题，以使尿毒症死亡率下降，提高生存质量。中性粒细胞功能受损即多核形白细胞( P M N S L ) 功能受损而下降，是引起感染的主要原因之一。尿毒症时P M N S L 代谢失调，功能缺陷，是一普遍现象，易招致感染，众多注意到和甲旁腺素( 丌H ) 分泌相关，即使肾功能正常条件下，患有原发性甲旁亢患者之P M N S L 吞噬功能受损，有人观察到甲旁腺腺瘤伴甲旁亢患者将腺瘤加以切 除后，P M N S L 功能还得以恢复。尿毒症时发生继发性甲旁亢，P 1 M 水平提高，以维持血钙水平正常，在继发性甲旁亢时P M N S L 受到针对性作用，首先可使P M N S L 吞噬功能受损，尿毒症患者及应用血液透析治疗患者细胞质钙( C a ”) 增高，并使A T P 含量减少也可使吞噬功能受损，也可使P M N S L 摄取糖原减少，糖原合成减少，以上可知尿毒症和继发性甲旁亢及P M N S L 受损是引起感染之主要关键之一，其治疗可应用异搏停( V e m p a m i l ) 或1 ，2 5 ( O H ) ，一D 3 ，前者为钙阻滞剂，后者可抑制甲旁腺活力，故可恢复继发性甲旁亢异常之变化，有助于P M N S L 功能加强，此种现象曾有人观察：将尼群地平3 0 m g d 给尿毒症血透 患者，治疗1 2 个月，然后停用1 2 个月，在 治疗及停药前后均做细胞钙质及P M N S L 之吞噬功能检测，结果当应用尼群地平治疗时可见钙质正常，P M N S L 吞噬功能也正常，而在尼群地平停药后细胞内钙质及P M N S L 之异常现象又重复出现，说明应用钙阻滞剂有助于改善P M N S L 吞噬功能，避免发生感染。尿毒素本身可降低抑制患者的免疫反应，引起感染，总的讲，尿毒素除了过去所知的传统尿毒素如尿素氮、肌酐、胍类等，又有其它的尿毒素，以中分子尿毒素，新尿毒素等形式存在。在许多尿毒素中，尤其是胍类对引起感染有着重要作用，正常的P M N S L 可产生反应性氧中间介质( R O I ) ，能防御细菌性感染，而在尿毒症胍类增多后可使P M N S L 产生R O I减少，同样可使P M N S L 之吞噬作用减弱，并使N O 合成受影响及A T P 下降。除了胍类以外，近年来对中分子尿毒素如P T H 、马尿酸、微球蛋白( & 一M G ) 等各种尿毒素均可引起神经精神、免疫、血液、内分泌、胃肠等方面之尿毒素综合征，对引起感染也起间接作用。循环血浆因子尿毒症时同时出现循环血浆因子( C P F ) ，同样使P M N S L 功能受损。C P F 是由于尿毒素合成增多，清除排泄缓慢，使C P F 聚集增加，同时发生在不卧床持续性腹膜透析( c A P D )及血透患者中。C R F 也可使P M N S L 损伤及细胞内钙质增多，同时吞噬及趋化功能受损，感染率及死亡率增多，血透及腹透患者所滤出第七届全国中西医结合肾脏疾病会议专题讲座汇编可以抑制B 细胞功能肯定无疑，此外尿毒症患者所产生之免疫球蛋白虽正常，而在功能方面缺乏特异性抗体，并在刺激T 细胞之后，产生l g G 也极少，无一定功能性。 补体系统激活对免疫性病涉及面很广，同样对尿毒症时引起感染和补体系统也有着密切关系，也是在整个免疫系统中最早发生变化，补体系统对外来有毒物质在正常情况下具有保护性防御作用，而在尿毒症时此作用丧失。对炎症之免疫功能失调，组织对毒物清除作用丧失，补体系统之免疫机制在尿毒症时有极为复杂的双重性，也即免疫矛盾现象，即免疫刺激及免疫抑制同时存在，免疫刺激为通过前炎症( p r o i r d l a n u n a i n ) 通道，在各 种病因引起的肾病终末期时有D 因子聚集及G 即氨酶使B 因子发挥作用，成为c 3 b 晚岛b进一步使补体系统中c 5 激活，分裂成c 5 。及 G h ，G 。具有过敏毒反应，G b 促使c 6 形成G bC 6 ，激活了c 7 ，后又形成C 5 b c 6 c 7 ，直至形成C 5 bQ ，即为补体终末复合体( 1 C ) ，一部分存在体液中，另一部分于细胞内发生免疫性损伤，故又名补体裂解体。此外和免疫抑制同时存在，其特征为以上所述及的尿毒症时G I P 、D I P 、C I A 等物质能抑制P M N s L 及吞噬细胞之功能，并抑制特异性免疫。补体具有强烈的微炎性介质( M I M ) ，该M 珊和心血管相关因子在尿毒症时可引起冠心病及动脉粥样硬化，近1 0 年来均认为是由微炎症引起心血管和感染同样重要，引起感染同时引起冠心病出现于同一个原理，认为是补体在尿毒症时有D F 发生聚集，又在补体激活情况下和内毒素进入血液，导致微炎症以及进入血流后如有脂质代谢紊乱、血脂增高情况下，更易引起粥样硬化，冠心病心肌梗塞而引起死亡，因之补体引起之M I M 既可使感染加重又可引起心血管病，此外尿毒症时 G 激活形成T C C 以单核细胞趋化蛋白( M C P )及血小板原样生长因子( P D G F ) 等在肾小管及间质中和有关细胞因子如肿瘤坏死因子一G( Y N r a ) 、几一l a 、1 F N 、I L 一2 等相作用，使胶原I 、细胞基质( E C M ) 增多，促使肾纤维化，肾衰加重，更加快死亡率。营养不良尿毒症时有明显营养不良，和肾衰的严重性和营养不良成正比，使抵抗力降低，引起感染增多，死亡率增加，因之尿毒症引起营养不良，营养不良又引起感染，感染又加重丁尿毒症，由此而形成恶性循环，其发生原因为多样性：首先在尿毒症早期即有消化道症状如食欲不振，进食减少等，蛋白质及营养物质摄人减少，在尿毒症时比一般单纯性营养缺乏更为复杂及严重，随着病情发展营养缺乏加重，在此同时尿毒症患者早期宜以低蛋白饮食( L P D ) ，进入后期加以透析治疗患者，均有整个人体对蛋白质合成减少而分解蛋白质增多，使营养不良进一步加重，在肌肉及组织蛋白酶( c a t h c p s i n ) 活力减少，现认为尿毒素食欲 不振、蛋白质合成减少、分解增多及早期即以L P D 有关。故补充N A A 摄入十分重要，可供给营养需要。此外尿毒症伴有代谢性酸中毒时分解激素如可的松增加，可进步使蛋白质分解，由于支链氨基酸氧化增加，可增加死亡率，也有注意到尿毒针时胰岛素一介质葡萄糖代谢受损，可能在尿毒症时有胰岛素抵抗，影响r 胰岛素对氨基酸及蛋白质代谢受损而导致蛋白质丢失，以上均是尿毒症时发生营养不良的原因，可以看出尿毒症营养不良和酸中毒、胰岛素抵抗以及过多的肾上腺皮质激素的产生引起蛋白质的分解有着一定的关系，因之尿毒症引起营养不良，发生感染增加之间关系十分复杂。细胞因子某些细胞因子对尿毒症感染方面也起着 一定作用如尿毒症时可见刚F a 分泌增多和血循环中可溶性T N F a 受休( T N F a R ) 增一7 2 -第七届全国中西医结合肾脏疾病会议专题讲座汇编加，T N F a 在尿毒症时远比正常人高出7 倍可溶性耵盯一a R 在尿毒症时明显增高约6 。8倍，前者为I 型( 6 0 K D ) ，后者为型( 8 0 l ( D ) ， 可溶性T N F a R 和非透析尿毒症患者之血肌酐两者之间的关系为正相关，耵咂可能为代谢不良之介质，引起蛋白质丢失而致营养不良发生感染。胰岛素生长因子( I G F 一1 )为前胰岛素样肽，I G F 一1 为一促进代谢合成的激素，在尿毒症时I G F l 对蛋白质代谢合成有着抵抗作用，可能是尿毒症患者血循环中存在I G F 一1 有着抑制物，使蛋白合成减少，分解增多，此种抑制物可能为低分子物质，也可有较大抑制物质，为I G F 结合蛋白( I G F B P s ) ，是和蛋白质相结合而成，循环中约9 9 为I G F B P s ，根据不同编码基因及氨基酸，I G F B P s 至少可分6 种，I G F B P s 可在血浆中测知，I G F B P s 4 6 存在于组织中，尿毒症I G F B P s 】。2 可在血清中测知，且增高，可能和残余肾小球滤过率相关，其他I G F B P s 也有相应增高，由于I G F B P s 增高，导致蛋白质合成减少，分解增多，导致蛋白质热量营养不良，使原有尿毒症营养不良加重，可引起感染之危险性。生长因子生长因子( G H ) 可促进氨基酸的转运，促使蛋白质之合成关减少氨基酸氧化，对I G F l 具有直接或间接性刺激，G H 在尿毒症时可使尿素氮产生减少，减少蛋白质分解，改善营养代谢。应用G H 可使大腿肌内部释放谷氨酰胺减少约6 0 ，谷氨酰胺为尿素氮合成之前驱物，使用G H 可使肝脏中合成尿素氮减少，此外在肾脏中几乎所有氨的产生必须先有谷氨酰胺之供给，故在酸碱平衡方面起着重要作用，对淋巴细胞、红细胞、组织细胞等也有着能量供给作用，故从理论上讲，G H 对C R F 营养不良有者重要保护作用，但有人观察到尿毒症酸中毒时G H 对1 G F 一1 并无促进作用，因之无助于尿毒症营养不良。儿童尿毒症时有酸中毒，生长迟缓，肾性佝偻形成。G H 在此种情况下有抵抗作用，但未发挥作用，可能为主要因素之一。总之尿毒症时易发生感染，在尿毒症情况下有着尿毒素、颗粒性白细胞功能障碍，T细胞防御功能减弱，以及蛋白质摄人减少，蛋白质合成减少，分解过多，有着密切关系。此外，可的松( C i r t i s 0 1 ) 及P I H 分泌、酸中毒、胰岛素抵抗加重了尿毒症营养不良及加上细胞因子如T N F a 、I G F l 、G H 等均有着不可分割关系。以上各种因素使尿毒症营养不良，免疫功能失调，感染率发生增加。中医中药对尿毒症感染的治疗中医中药中并无尿毒症之说，也无感染记载，然根据阴阳气血，脏腑辨证之传统理论，中医虚劳附合慢性肾功能衰竭。虚劳总的成因为气血不足，脏腑亏损，由于肾病日久，病势迁延绵长而引起肾气不足，肾主一生之气，“气”包括r 人体所吸收之清阳之气，消化而吸收之水谷精微之气以及先天所具有之气为元气，元气之合总称为真气，在尿毒症时除肾以外肺脾胃均受影响，故肾真气( 正气) 不足是尿毒症发病的根本，真气亏损后累及五脏六腑之阴阳气血，气血同源，阳阳互根，气虚不能生血，血虚无以生气，血虚久之阴也虚，气虚日久而导致阳虚，病势久之，病情趋于阴阳俱虚而呈虚劳。由于肾真气虚损是由于肾气虚，使脾气不足，脾失健运而湿浊内生，精微之气及清阳之气不升，浊气上逆，脾虚不能化湿，湿邪留滞浊邪同时壅滞三焦，久之化热，气虚同时血行不畅，引起瘀血，阻滞经络，故肾气虚的同时有湿浊瘀血发生，形成正气虚而邪气实之因果，在治疗上需扶正祛邪，培补元气，健脾利湿，活血化瘀，疏通经络为重要的治疗原则，在中医治疗尿毒症总的方法、原则为：扶正祛邪：扶正：即扶正气，包括黄芪、党参、太子第七届全国中西医结合肾脏疾病会议专题讲座汇编7 3 参、白术、山药等。祛邪：在祛邪治法中以浊邪为主，故以大黄加以泻浊、代赭石加以降浊，半夏、竹萎等治疗浊阴上逆发生呕吐等症状。其次是祛湿及利湿，如薏米、苍术、茯苓、猪苓、泽泻等。活血化淤药物常用丹参、红花、川芎、当归等。阴虚常用药物有女贞子、旱莲草、麦冬、生地。阳虚时应注意扶阳后致助长热邪，应用真武汤中有制附子、白芍、茯苓等较之有利，但应注意与其它需用药物同时使用。