KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/复发性外阴阴道念珠菌病复发性外阴阴道念珠菌病分类妇科发病机制1.病因研究进展 2.发病机制研究进展 复发性外阴阴道念珠菌病(recurrentvulvovaginalcandidiasisRVVC)指一年中发生 4 次或以上的外阴阴道念珠菌病(vulvovaginalcandidiasisVVC)。 (1)病原菌方面： 病原菌的来源： A.肠道存储：有人发现，从RVVC 患者的会阴部取材，培养念珠菌阳性率为 100%，推测由于肠道中菌株持续存在而引起阴道反复感染。但亦有人发现，RVVC 患者肠道带菌率并不高于正常对照组。另有资料表明，经酮康唑加强治疗后，肛周取材培养阴性者，VVC 仍复发。因此不支持肠道存储学说。关于这一学说，有待大样本的流行病学资料进一步阐明。 B.性传播：临床发现，20%RVVC 患者的性伴之口、手及肛周标本可培养出与患者致病菌相同的菌株，从而解释了一部分患者病原菌的来源。 C.阴道念珠菌的寄居：Giraldo 等发现，RVVC 患者无症状时，阴道念珠菌携带率高于正常人群，菌落密度亦明显增高，表明经抗真菌治疗后，部分患者阴道中仍有念珠菌寄居，在条件适KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/当时引起复发。随访发现，RVVC 患者反复感染的致病菌为相同的菌株和同一基因型。 菌株毒力：念珠菌无症状寄居时以孢子相存在，当转化为菌丝相时，可分泌多种蛋白水解酶，如分泌性门冬酰蛋白酶(SAP)，碱性磷酸酶及磷脂酶等，溶解上皮细胞膜，并借其机械作用侵入上皮，不产生菌丝的白念珠菌突变株不能引起VVC 和 RVVC。白念珠菌在形成芽管和菌丝后可深入到黏膜基底层短暂潜伏，躲避吞噬细胞等免疫活性细胞的吞噬及抗真菌药的作用，成为复发感染的储菌库。研究发现，念珠菌芽管形成能力不同可导致其黏附力的不同。Consolaro 等从无症状带菌者、VVC 及 RVVC患者阴道中分离 20 株白念珠菌，观察其芽管形成情况，结果，来自无症状者的菌株产生的芽管较来自 VVC 和 RVVC 的明显减少，提示阴道内无症状带菌可能与该菌株的芽管形成能力低有关。 念珠菌可识别阴道上皮细胞表面含磷脂和纤维结合素的受体，并通过其细胞膜上的甘露聚糖蛋白与受体结合而黏附于上皮细胞。不同的菌种对受体的黏附力差别较大，因而表现为念珠菌不同菌种之间致病力的不同，由于白念珠菌的黏附力较其他念珠菌强，故在临床病原菌的分离中比例最高。 致病菌谱：近年来有些调查发现，在 RVVC 患者中非白念珠菌的发生率可达 20%30%，Richte 等对84 例 RVVC 患者阴道分泌物的培养结果显示，非白念珠菌高达42%，而同期收集的 VVC 患者中该比率为 20%。由于非白念珠菌对常用的唑类抗真菌药敏感性较差，从而为治疗增加了难度。 致病菌的基因分型：Chong 等从 71 例 RVVC 和 VVC 患者阴道内KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/分离出 87 株念珠菌，经鉴定发现 RVVC 的混合感染率明显高于VVC。另外通过 RAPD 方法分析，发现从 RVVC 者分离的白念珠菌基因多态的相似性低于 VVC，提示引起 RVVC 的白念珠菌存在菌株保守(strainmaintenance)、微进化(strainmicroevolutio)及漂移(strainreplacement)等不同情况，其中主要是菌株保守基础上的微进化，使这些菌可能为毒力较强的亚型。Fodor 等对来自 16 例 RVVC患者不同发病期的 36 株菌用 PFGE 方法进行基因分型，其中 15 例每次发作均由同一型菌引起，而有 1 例则在 12 个月中分离出 2 个不同染色体型的光滑念珠菌。表明 RVVC 既可以由同一菌株反复感染，也可以出现致病菌的多样性。 致病菌的耐药问题：尽管有报道表明，阴道念珠菌对于常用的抗真菌药物耐药率可达 7.5%，但多数研究发现，白念珠菌在疾病的进展中无明显耐药，说明白念珠菌耐药并非为 RVVC 发病的主要因素，而耐药的非白念珠菌明显增多则可能是 RVVC 发生率增高的原因之一。 (2)宿主因素： 阴道内乳酸杆菌的作用：乳酸杆菌在阴道内与念珠菌共生，既竞争营养，又通过降解糖原、产生细菌毒素及硬脂酸来抑制菌丝形成，干扰念珠菌的黏附力；通过共集作用阻断孢子与阴道上皮细胞上的受体结合，抑制念珠菌的寄居及侵入。RVVC 患者阴道乳酸杆菌数目减少，菌群失调，可导致念珠菌增多，致病性增强。 阴道上皮细胞对念珠菌的作用：Nomanbhoy 等发现，经过碘酸处理过的小鼠阴道上皮细胞对念珠菌的抑菌活性明显下降，过碘酸本身对细胞黏附性无影响，但可破坏其碳水化合物。提示阴道上皮细胞通KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/过碳水化合物的作用抑制念珠菌，而不是通过降低细胞黏附性作用。但阴道上皮细胞究竟通过哪种碳水化合物而发挥抗菌作用尚不清楚。另有试验表明，阴道上皮细胞可通过非炎症反应延缓念珠菌细胞的生长，但无杀菌作用。而 RVVC 患者阴道上皮细胞的天然抵抗机制减弱，可能是反复发病的原因。 微量元素：Spacek 等发现，RVVC 患者血清锌、镁、钙等微量元素水平虽在正常范围内，但较健康对照组显著降低，而铁则较对照组显著增高，推测微量元素的异常可能与病清发展相关。 体液免疫：近来有人发现，甘露聚糖特异性抗体在 VVC 中增高，可能参与了防御机制。循环抗体是否有保护作用仍存在争议，但阴道黏膜的局部抗感染免疫作用更重要。局部 sIgA 护具有保护性作用，有报道发现，RVVC 发病时sIgA 明显减少。另有报道 VVC 尤其是 RVVC 患者血清和阴道中IgE 水平增高，增加了机体对念珠菌抗原的变态反应性，促进炎症的发展。 细胞免疫：目前尚不明确。调查发现，细胞免疫功能缺陷者 RVVC 发病率显著高。正常阴道黏膜下的 T 细胞主要是Thl 细胞，分泌 IFN-，IL-2，IL-12，可抑制念珠菌菌丝形成和增殖，但 RVVC 患者中检测到的细胞因子主要为 IL-4，IL-5 和 IL-10，说明此时是以 Th2 细胞为主的过敏性炎症反应；而 IL-10 在下调 T 细胞反应中起重要作用。 Carvalho 等发现，RVVC 患者外周血中经白念珠菌活化的单核细胞产生的 IFN- 明显减少或消失；Nawrot 等亦发现，RVVC 患者外周血单核细胞增殖指数明显减少，IFN-，IL-6 的水平明显降低，而病情缓解后其水平可恢复。另有KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/学者则观测 RVVC 患者外周血中的 T 细胞增殖和细胞因子水平无明显改变，推测在抗御念珠菌感染中局部细胞免疫起重要作用。Fidel等通过流式细胞术测定阴道黏膜与外周血中 T 淋巴细胞的含量，结果亦肯定了局部细胞免疫的作用。 T 细胞获得性抗原结合分子是T 细胞分泌的非免疫球蛋白性免疫蛋白，可协同转化生长因子?(TCF-?2)对病灶局部的细胞免疫产生抑制作用。Little 等发现，RVVC 患者中甘露聚糖特异性 T 细胞获得性抗原结合分子的效价明显增高，推测它可能参与了抑制局部细胞免疫的诱导作用，使阴道对念珠菌的易感性增强。 有关 RVVC 细胞介导的免疫功能研究刚刚起步，仍有许多未明了的机制需进一步研究阐明。研究进展1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展： (2)特殊检查进展： 2.临床诊断进展治疗和预防目前认为，女性在育龄期无症状带菌无需治疗，无症状带菌的性伴不需治疗。RVVC 妊娠期仅对有症状和体征的患者采取外用治疗。对 RVVC 的控制应从以下几方面考虑： 1.去除发病的危险因素 如控制血糖，严格掌握抗生素的应用原则，养成良好的局部卫KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/生习惯。 2.抗真菌治疗 RVVC 的治疗强调足量、足疗程、重视维持治疗、联合用药。 (1)治疗方案：氟康唑 100mg 口服每周 1次，或伊曲康唑 400mg 口服每月 1 次(每月月经前服)，联合克霉唑栓 500mg 每周 1 次，连续应用 6 个月。氟康唑 100mg 隔日口服 3 次，咪康唑软膏局部外用 714d，控制症状后口服氟康唑 100150mg每周 1 次，维持治疗 6 个月，同时在月经周期的第 5 天和第 11 天阴道内放置咪康唑栓。 一项大规模随机安慰剂对照研究中，RVVC患者间隔 72h 口服氟康唑 150mg，共 3 次，症状消失后随机分为 2组，治疗组口服氟康唑 150mg 每周 1 次，对照组口服安慰剂，共 6个月，停药后随访 6 个月。结果治疗组在第 6、9、12 个月无复发患者分别为 90.8%、73.2%和 42.9%，对照组分别为 35.9%、27.8%和21.9%，同时氟康唑组临床缓解的时间明显延长。故认为每周服氟康唑一次，长期维持可减少复发。 (2)对耐药的菌株：研究发现小剂量硼酸对真菌有抑制作用，而大剂量则损伤酵母细胞的代谢活动，从而达到杀灭真菌作用。有报道，阴道内放置硼酸栓 600mg 每日 2次，连续 14d，可控制耐药菌株，但应注意防止阴道及前庭灼伤，故慎用。另有报道认为硼酸栓 300mg 每日 1 次，即可达到疗效，并且减轻了局部刺激症状，可用作维持治疗。也可用制霉菌素凝胶 10万 U 每晚 1 次。此外，外阴阴道外涂甲紫亦有效。 (3)根据药敏试验选择药物：体外药敏试验可帮助临床药物的选择和预测临床治疗的反应，但由于治疗结果受很多因素的影响，包括感染部位、宿主的免疫状态、药物动力学及患者的依从性等，故药敏试验结果与KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/临床疗效的相关性仍有待进一步评估，但一定程度可为临床用药参考，对于及时发现耐药菌株换用敏感药物，并选择药物剂量均有一定帮助。有研究发现，氟康唑对 79%的敏感菌株和 66%的剂量依赖性敏感菌株疗效较好；另一项研究表明它对 46%的耐药株和 80%的敏感株治疗有效。近年来抗生素药动学条件下的药效学研究，为临床抗细菌药物选择和给药方案的制定提供了很好的参考。药动学条件下的药效学研究包括药物的峰浓度(CMAX)/最低抑菌浓度(MIC)、药物曲线下面积(AUC)/MIC、药物浓度维持在最低抑菌浓度以上的时间三个因素，在抗真菌治疗中参考药动学条件下的药效学研究将弥补单纯体外药敏试验的不足，优化治疗方案。 3.合并抗组胺药 Neves 等研究发现，单一用氟康唑治疗无效的 RVVC 合并口服西替利嗪 10mg 每日 1 次，可缓解症状，故推荐对于抗真菌治疗效果不佳并有过敏史的患者可考虑抗真菌药和抗组胺药物联合应用。但应该充分考虑两类药物配伍上的问题。 4.阿司匹林 Deva 等在体外试验中发现，阿司匹林可抑制 3R 羟氧化脂的形成，从而抑制念珠菌孢子相向菌丝相转化，并抑制局部的炎症反应。念珠菌侵入阴道后，促进局部前列腺素 E2 的形成，而阿司匹林通过抑制宿主阴道上皮细胞环氧化酶而抑制前列腺素 E2 的形成，抑制白念珠菌芽管形成，并减轻局部炎症，但临床疗效需进一步观察。 5.免疫治疗 Moraes 等用白念珠菌抗体(促进 Th2 向 Th1 细胞转化)每周注射 1 次，疗程 424 个月，取得较好效果，为 RVVC 的治疗提供了思路。 6.辅助治疗 (1)改善阴道环境：可用 2%4%小苏打溶液冲洗阴道，KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/造成不利于念珠菌生长的环境，穿宽松透气的内裤，注意阴部清洁。(2)生物制剂的应用：有人认为，每