5 杨国栋主编微循环障碍与莨菪类药临床应用第2 版北京：人民卫生出版社，1 9 9 9 ：1 8 9 2 1 26 B a s i l eA S ，F e d o r o v aI ，Z a p a t a , e ta 1 D e l e t i o no ft h eM 5m u s e a r i n i ca c e t y l c h o l i n er e c e p t o ra t t e n u a t e sm o r D h i n er e f i n o r c e r n e n ta n d w i t h d r a w a l b u tn o t m o r p h i n e a n a l g e s i a P r o c N a i l A c a dS c i U S A 2 0 0 2 ；9 9 ：1 1 4 5 2 t 1 4 5 7 $ A R S 的病理生理分析和治疗建议宁波市微循环与莨菪类首类研究所扬国栋周文华作者对已发表非典型性肺炎或严重急性呼吸道综合征临床资料进行病理生理分析，从2 0 0 3 年4 月7 日，新英格兰医学杂志发表的中国香港中文大学内科N e l s o nL e e 博士撰写1 3 8 例S A R S 的报告和广卅I 呼吸病研究所钟南山院士介绍8 3 例严重的S A R S 病例的临床表现( 中国医学论坛报4 月2 4 日刊载) 。从l 临床特征分析，有如下特征：( I ) 香港1 3 8 例病人就诊时最常见症状是发热( 1 0 0 ) 、寒战( 7 3 2 ) 。广州报道病人发热8 3 例占1 0 0 、发冷寒战4 9 例占5 9 0 ，由于白细胞低，有可能感染病毒，临床上寒战是细菌毒素入血的重要表现因此，在发病过程中存在内毒素感染的“二次打击”。( 2 ) 病人免疫功能低下。钟院士的报告中重症S A P S 患者( 3 5 例) 的T 淋巴细胞中，C D 4 和C D 8 细胞计数都明显降低C D B 细胞计数比艾滋病患者( 5 0 例) 还低临床上也看到S A R S 患者的二重感染。因此，在S A R S 的病理进程中不仅有病毒感染，还存在着细菌感染。( 3 ) 从尸检显示：肉跟观察肺组织突变。不同部位的组织学特征各不相同。在肺的不同部位可见到弥漫性肺泡损害早期和极化期表现。早期的特征表现是肺水肿伴透明膜形成，提示为早期A R D S 。肺泡腔中的细胞性纤维粘液样机化渗出物表明为机化期的肺泡损伤。肺间质中几乎没有淋巴细胞的炎性浸润。发现了空泡肺细胞和多核肺细胞。未检测到病毒包涵体。( 4 ) 胸片异常比呼吸系统症状出现早。( 5 ) 呼吸困难，呼吸频率 3 0 次m i n 低氧血症，吸氧不能改善。( 6 ) 出现休克、A R D S 或多器官功能障碍综合征等。S A R S 的疾病早期肺往往最先和最容易受累，至少有3 方面的原因：肺是全身静脉的滤过器，从全身组织引流出的代谢产物、活性物质以及血中的异物都要经过或被阻留在肺；血中活化的多形核白细胞( P M N ) 也都要流经肺的小血管，在此可与内皮细胞粘附，因此给动物注射可以活化P M N 的物质( 如引起血管内补体活化的蛇毒) ，首先引起的是急性肺损伤( a c u t el u n gi n j u r y ，A L l ) ；肺含有丰富的巨噬细胞，可被血中的促炎介质激活，产生T N F 等促炎因子，引起炎症反应。主要病理变化是肺的急性炎症，突出的表现是肺小血管内P M N 的积聚、粘附和微血栓的形成：由于P I V I N 活化，使血管壁通透性升高，出现间质性肺水肿，这是A L l 早期的特征性病变。由于P M N 活化后释放的活性氧和弹性蛋白酶、组织蛋白酶等损伤内皮细胞，表现为内皮细胞的水肿变性和坏死，进一步损伤I I 型肺泡上皮细胞导致肺表面活性物质减少，引起肺不张，加重肺水肿t 在肺泡内出现嗜酸性的富含蛋白质，特别是富含纤维蛋白的渗出液覆盖于肺泡上皮细胞表面，形成通称的“透明膜”( h y a l i n em e m b r a n e ) ，结果导致气体弥散障碍，临床上表现为进行性呼吸困难( 即呼吸窘迫) 与紫绀、肺顺应性显著降低和氧治疗无效的动脉低氧血症( a r t e r i a lh y p o x a m i ar e s i s t a n tt oo x y g e nt h e r a p y ) 。这些临床表现为全身炎症反应综合征( s y s t e m i ci n f l a m m a t o r yr e s p o n s es y n d r o m e ，S I R S ) 诊断标准。而临床治疗用皮质激素有效也间接证实这一点。认为，冠状病毒或衣原体还是其他不明病毒感染，可能只是造成所谓S A R S 的诱发因素。由于尸检未检测到病毒包涵体，因此，S A R S 可能存在肺原发性和肺外原因的A R D S ，A R D S 是急救医学中发病率和死亡率都很高的一种并发症。A R D S 时，由于肝脏的解剖部位和组织学特征，肝功能障碍的发生率很高。由肠道移位、吸收入血的细菌、毒素，首当其冲地作用于肝脏，造成肝功能异常。由于全身炎症反应综合征，胃肠道粘膜糜烂、溃疡和出血，粘膜屏障作用减弱，肠腔细菌、毒素入血，诱发和加重全身炎症反应综合征。病情发展还可导致心、肾功能障碍。香港中文大学报告认为高龄、中性粒细胞计数高、乳酸脱氢酶水平峰值高是S A R S不良转归的独立预测因素，反映了机体免疫功能状态、炎症反应和器官组织的实质性损伤的病理特征。经过分析，目前发生在中国和香港地区的所谓S A R S 可能是全身炎症反应综合征。病毒只是一种诱发因素，与机体的免疫功能状态有关，触发的炎症反应是造成严重后果的主要原因。由于S A R S 临床死亡的主要原因是低氧血症和A R D S ，因此，当前，减少病死率的根本途径是逆转低氧血症和A R D S 。只要控制住“非典”致死的低氧血症，则可有效地提高治愈率。降低其对人类的威胁。受6 0 年代采用莨菪类药治疗流脑、乙脑呼吸衰竭、休克的启发，在近十年我们对1 2 例吸毒病人并发肺炎低氧血症病人采用山茛菪碱治疗取得成功。肺炎病人均有呼吸困难。x 摄片有炎性改变，血氧分压降到5 0 m m H g ，外周氧饱和度9 0 以下，应用高流量给氧不能改善。此时加用山莨菪碱2 0 r a g 静脉推注，每1 5 m i n1 次。2 3 次后，动态观察血氧分压回升血氧饱和度明显改善，呼吸困难改善。病人在抢救中，均没有使用气管插管和呼吸机供氧。经每天X线摄片证实肺部炎症吸收快。3 至4 天后影像学指标恢复正常。山莨菪碱能明显解除肺微血管痉挛，降低肺动脉压，治疗肺泡水肿和肺问质水肿，故可促进肺泡的氧交换，山莨菪碱逆转低氧虹症和疾病进程是有病理生理学基础的。当前，对A R D S 以及S A R S 的发病机制主要是炎细胞活化和炎性介质释放形成炎症瀑布( i n f l a m m a t o r yc a s c a d e ) ，共同特点细胞变形，分泌炎性介质和溶酶体酶和细胞表面表达粘附分子：血浆炎性介质增多如白三烯f L T s ) 、T X A 2 ，肿瘤坏死因子一口( T N F a ) 、自介素( I L ) l ，6和8 ，这些炎性介质升高的幅度越大，持续时间越长，病人预后越差。如大量的T N F - a 可引起发热、低血压、类似急性肺损伤( a c u t e l u n g i n j u r y ) 的病变，最后导致死亡。I L - 1 主要活化巨噬细胞和内皮细胞，它加重n J F - a 的作用。白细胞和内皮细胞括化的重要变化是粘附分子的表达和活化，在小血管内白细胞粘附和聚集，临床表现为周围血自细胞计数在白细胞生成不断增加的基础上不断地减少。内皮细胞被促炎介质活化后，内皮细胞收缩，白细胞渗出，造成炎性水肿。活化的自细胞可损伤内皮细胞，细胞内游离钙升高，使水肿进一步加重。在炎症反应过程中，机体防御反应的最大特点是非特异性炎症反应亢进，而特异性细胞免疫功能减低。炎症时，有大量的一氧化氮产生，它有杀菌、减少氧自由基、扩血管作用。由于它的大量释放可能进一步损伤组织。因此，炎症反应的失控包括促炎因子的持续作用、炎症反应异常和抗炎机制减弱，炎性介质作用导致急性肺微循环功能障碍，由于内皮损伤，体内释放的乙酰胆碱直接作用于平滑肌细胞，造成微血管的持续痉挛，使A R D S 的进程加快和加重。九十年代肖殿模等发现山莨菪碱对炎性介质T X A 2 、P O l 2 和血小板活化因子( P A F ) 有调节作用，杨国栋也发现它具有钙拮抗作用：因此，山茛菪碱用于非典的低氧血症和A R D S 冶疗有定的理论和实践基础的。下再谈山莨菪碱抢救“非典，危重病人 与医务人员感染“非典”的关系宁波市徽循环与莨菪类药研究所宁波戒毒研究中心扬国栋“非典”病死率主要是“低氧血症”的原因。造成低氧血症的原因是肺细胞间质宽带的水肿。导致肺泡的萎缩、实变。传统治疗低氧血症的指标是：氧分压低于5 0 H g 。必须应用传统的方法：( 1 ) 非创伤方法：气管插管装上呼吸机；( 2 ) 创伤方法：气管切开，按上呼吸机，并且要经常吸痰。在上述过程中是医务人员感染“非典”重要的途径之一。我们以往治疗吸入性肺炎2 0 余侧，病人都有低氧血症。血气分析，氧分压都低于5 0 m m I g ，我们不插管不气管切开，立刻用山莨菪碱静脉推注2 0 m g 每隔1 5 m i n 再推注一次，2 3 次后，动态观察氧分压回升，直至氧分压稳定于l O O m r l l l l g 上下，同时我们给予高流量氧气面罩。2 0 余名低氧血症患者不用插管，不用气管切开，不用呼吸机情况下都抢救成功。且有每天x线胸片追踪记录直至痊愈为止。因此，用山莨菪碱抢救“非典”重症低氧血症的病人既可降低病死率，又能防止对医务人员操作插管、气管切开时造成的感染。我市当前尚无“非典”病人。这是我的经验，仅供实践中参考。一1 8 3