特发性矮小症I d i o p a t h i cS h o r tS t a t u r e ，I S S朱逞首都医科大学附属北京儿童医院内科一、特发性矮小症定义：矮小是指身长低于本民族、本地区、健康的同性别同年龄儿童平均身高的两个标准差( 一2 S D ) 或第3 百分位以下者。I S S 是指一种目前暂时未被认知的原因所引起的生长紊乱而导致的身材矮小。其生长速度显示不太可能达到正常成人身高( - - 2 0S D S 以上) 。排除其他病因如慢性系统性疾病、骨骼疾病、内分泌疾病、染色体等系列已知原因的矮小。I S S 实质上是一种排除性诊断，是一组异质性疾病的统称。( 身高s D s 一即身高标准差评分：为实测身高与正常同龄、同性别身高均值之差除以该年龄标准差。)I S S 的可能其他内涵，包括：非G H D 的矮小；“正常变异性”矮小：G H 依赖型生长不足；G H 分泌不足以维持儿童正常生长的需要；“功能性 G H 缺乏；G H 神经分泌障碍；不典型O H 不敏感( G H ! )或部分性G H I ；家族性矮小等。二、I S S 的临床特征：无显著表型特征，出生身长、体重正常，身材比例正常：身高一2 2 5 S D S ；生长速度接近正常或稍慢，沿固定生长轨迹生长；无慢性器质性疾病；无心理和严重情感障碍，摄食正常；可伴有家族性矮小病史。三、I S S 的实验室特点：染色体正常；骨龄正常：I G F 1 正常或偏低；两项G H 激发试验G H 峰值 1 0 n g m l 。四、I S S 病因：无确定的单一病因，可能是一种原因不明的多基因病，可能是由众多潜在因素共同作用所致。随着生化和基因检测水平的提高，部分I S S 将可以逐渐找到病因，因此I S S 的诊断应当是动态变化的。2 0 0 3 年R o s e n f e l dR G 把由于G H - I G F I 生长轴缺陷的矮小分为4 类：G H 和I G F l 均缺乏，肯定为G H 缺乏( G H D ) ；G H 正常但I G F I 缺乏，应怀疑G H 不敏感综合症；G H 降低但I G F I 正常，属可疑G H D ；o n 和 G F l 均正常，I S S 可归入此类。目前所了解的病理生理学原因可能包括：I G F 、I G F B P 3 、G H B P 、部分G H R 异常或G H R 后信号传递缺陷、矮小同源盒基因( S H o X ) 突变、G H 作用链的缺陷、成纤维细胞生长因子受体I I I ( F G F R ，)突变等有关，可能还存在尚未知晓的与身高相关联的其他基因的缺陷。S H O X 基因位于x 和Y 染色体短臂末端( X p 2 2 3 2 ，Y p l l 3 ) 伪常染色体区域( P A R l ) 内，全长3 5 k b ，包含6 个外显子，以两种编码蛋白形式表达，即S H O X a ( 2 9 2 a a ) 和S H O X b ( 2 2 5 a a ) 。S H O X a 广泛表达于人体各个组织，S H O X b 则主要表达于骨成纤维细胞。由S H O X 基因突变导致的I s s 的发生率大约为1 ：2 0 0 0 ，I S S 中S H O X 基因缺陷频率为1 2 5 ，突变类型主要为基因缺失及点突变，是I S S 的重要病因。S H O X 基因功能尚未完全明确，研究显示：S H O X 基因与骨生长和成熟有关，可能与骨骼线性生长的启动子和骨骺融合的抑制子相关。现已证明：S H O X 基因突变致使相关蛋白表达剂量不足与人体矮小有关，特别是I S S 、T S 、L e r i W e i l l 软骨骨生成障碍( L W D ) 。2 I 五、I S S 的诊断程序身材矮小 身材比例不匀称骨骼发育不良软 骨发育不全粘多糖病佝偻病身材比例匀称G H l SG H DI S S六、I S S 的生长激素治疗及安全性1 9 5 6 年首次从人垂体中提取p h O H ，1 9 5 8 年用于临床治疗G H D 病人。1 9 8 4 年发现：p h G H 治 疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。1 9 7 9 年采用基因重组技术，r h G H 问世，8 0 年代开始用于I 临床。 目前经美国F D A 批准r h G H 的适应症共6 种，生长激素缺乏症( 1 9 8 5 ) ；慢性肾功能衰竭( 1 9 9 3 ) ：特纳综合症( 1 9 9 6 ) ；P r a d e r - w i l l i 综台症( 2 0 0 0 ) ；宫内发育迟缓( 2 0 0 1 ) ；特发性矮小症( 2 0 0 3 ) 。美国F D A 在批准r h G H 用于I S S 儿童治疗的报告中提出，I S S 儿童存在心理障碍问题，在自信心、社交能力、与异性交往、受教育程度及寻找工作等方面受到影响。G H 治疗可能改善上述缺陷，提高患者的自尊与生活质量纠正对于该类患者不平等的治疗限制。L e s c h e k e t a l 报告，一组随机、双盲、安慰剂对照研究，r h G H 治疗剂量：O 0 7 4 m g k g ( 相当o 2 2 u k g ) ，每周3 次，皮下注射。当生长速度 I O n g m l ，I G F 1 ，I G F B P 3 正常或偏低。排除已知身矮原因。r h G H 剂量：01 5 一o 2 u k g a ，每晚或隔日睡前皮下注射。疗程：6 个月1 2 个月。根据个体的疗效决定是否继续应用。若生长速度 1 5 c m y r 则停止治疗。总之，r h G H 短期治疗可增加I S S 儿童的生长速度，多数研究认为长期治疗对终身高有一定改善，但对最终身高的疗效仍存在争议。由于目前尚不能预测个体对G H 治疗的敏感性，对G H 的治疗反应可能存在差异，临床应用时需仔细权衡治疗的安全性、有效性及效价比，并应在严密监测下应用。 目前尚未发现G H 治疗I S S 有新的安全性问题。美国F D A 强调：r h G H 治疗I S S 的适应症范围是：严重矮小，身高 - 2 2 5 S D ，并严格排除其他已知病因者。对身高在2 S D ，尤其在一1 S D ，其P A H在一1 5 S D 之上的正常偏矮儿童，为追求形体美而主观要求改善身高采用G H 治疗者被认为是滥用。应用时需定期监测血I G F 1 水平，控制在同年龄上限之下，增高时停用；监测甲状腺功能及血糖、H b A l c 。对有胂瘤高危因素( 放疗、化疗、免疫抻制治疗史) ：范可尼贫血、神经纤维瘤、唐氏综合症及糖尿病、乙肝大三阳( 肝癌潜在危险) 等患者禁用。2 3