011.08.17 后记：写这篇文章时进入原研药企业还不满一年，在此之前做的都是化药 5 类和 6 类、中药 8 类品种，所以大部分还是从仿制药注册的角度来写的。对于真正意义上的新药注册，CDE 某老师有句话让人印象深刻：她在审评时最关注两点，一是是否有高度未满足的临床需要，二是与现有治疗相比是否有卓越的疗效。对于 amplent 所说的“对申报品种实行有序管理”，很对。这是注册经理和项目管理人员的一项重要职责。那时我只是个小兵，领导分配给什么品种就做什么品种，自然想不到这些。初次看到这句话，体会也不深刻。从事项目管理之后回过头来再看，顿时深以为然。至于 amplent 和 dts1014 都很强调的专利，以前的公司要么委托专利商标事务所查询，要么由总部的同事直接给资料，自己还真没怎么接触过。做注册，人的因素确实也很重要。这一点我以前忽略了，或者说有意视而不见。用上上家公司同事的话来说是只会埋头苦干，用上家公司老板的话来说是不够社会化，用我自己的话来说是有精神洁癖。现在做项目管理正是个强迫自己改变的机会，一年后且看成效如何？我很幸运，每次只不过是在整理思路的同时分享些心得体会，却总是从别人身上获益更多。这大概就是所谓的“施比受有福”吧。 2010.11.08 原文：本文最早由本人发于仪器信息网，除本人和仪器信息网授权外请勿转载，谢谢！摘要：注册是药物研发过程中一个必不可少的环节，但对于注册部门在药品研发直至上市过程中的作用，很多人的理解还停留在“整理资料、跑跑腿、拉拉关系”的误区中。作为一个药品注册人员，今天就跟大家聊聊做注册的具体工作及其在药物研发过程中的作用，以使大家对注册工作有更好的了解。同时分享些注册过程中的经验和心得体会，希望能起到抛砖引玉的作用，互相学习，互相指教。大纲：一.药品注册的概念二.注册人员在仿制药研发过程中的作用（一）.仿制药的概念及其由来（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用1.立项阶段：协助业务发展部门进行市场调研（1）.原研厂和上市日期（2）.正在申报和已获批文的企业（3）.市场上的主流剂型和规格（4）.各国药典、基本药物目录和医保目录的收载情况（5）.各地的政府定价2.准备申报资料阶段（1）.审核质量研究资料（2）.审核证明性文件（3）.撰写立题依据（4）.撰写药理毒理研究资料（5）.撰写综述资料（6）.跟各部门讨论说明书和包装标签样稿3.递交申报资料直至获得批准文号期间的工作4.补充申请三.注册人员在原研药研发过程中的作用（一）.原研药注册与仿制药注册的区别（二）.注册人员在原研药研发过程中的作用一.药品注册的概念“药品注册”，业内又称为“药政事务”（Regulatory Affairs，简称 RA） 。 药品注册管理办法对“药品注册”的定义如下：“药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 ”这是从药政当局（drug authorities）的角度来讲的。从企业的角度来讲，在一个具有良好研发能力的企业，从立项前的调研到获得上市许可，再到上市后的承诺研究和补充申请等，RA 人员的参与贯穿产品的整个生命周期。一个合格的 RA 人员除了需要按照药政当局的格式要求整理资料并跟踪审评进度外，还需要理解相关法律法规、指导原则、审评技术要求以及药政当局的各种电子刊物和相关文献，具备 CMC、药理毒理、临床试验、商标专利、甚至市场销售方面的知识，熟悉药品的研发和审评流程，掌握跟药政当局和公司内部各部门的沟通技巧。高级别的 RA 人员还需要从大局考虑，进行战略性思考：“这件事对 RA 有什么影响，对其它部门又有什么影响？RA 能够做什么？这样做有哪些风险和获益？这些风险和获益是暂时的还是长期的？不这样做的后果是什么？”更高级别的 RA 人员会跟药政当局进行更高层次的交流，比如 FDA 和EMA 的最新动向、对跨国企业先进研发技术的介绍、对药政当局一些征询意见稿的反馈，等等。当然，由于企业规模和产品线的不同，一个 RA人员通常只会专注于某一领域，再高级别的 RA 人员在专业知识方面也会有局限性。仿制药企业的 RA 不懂 IMCT、原研药企业的 RA 不懂 BE study 是很常见的。这里的版友多在仿制药企业工作，我就先介绍 RA 人员是如何参与仿制药研发的吧。二.注册人员在仿制药研发过程中的作用（一）.仿制药的概念及其由来“仿制药”，英文名为“generic drug”，过去称为“已有国家标准药品”，2007 版药品注册管理办法中改为“仿制药”。2005 版药品注册管理办法对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品”，2007 版药品注册管理办法对其的定义是“生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品”。从表面上看，其内涵和外延没有任何变化，只是称谓的不同，但却体现了药品审评思路和导向的转变。 “已有国家标准药品”的称谓强调的是作为终端控制手段的质量标准，这使得不少企业认为“仿品种就是仿标准”，只要按照被仿制药的质量标准检验合格就算仿制成功，因此没有结合自己产品的生产工艺和原辅料来源进行充分的质量研究，导致最终被退审。正是在这种背景下，CDE 提出了“仿品种不是仿标准”的说法，从强调依靠质量标准的终端控制改为依靠制备工艺的过程控制。 “仿制药”的概念也是在这样的理念中应运而生。 “好的产品不是检验出来的，而是生产出来的。 ”“仿制药”的提法就强调了过程控制的重要作用。当然，随着技术的发展，业界的认识也在不断进步。以前提倡的“质量源于生产”的理念已逐渐被“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）的理念所取代。FDA 早在 2005 年就在一些企业中开展了 QbD 的试点研究（CMC Pilot Program） ，但由于在专用术语和培训等方面遇到的一些挑战，至今还没有颁布针对 QbD 的指导原则。我国作为一个仿制药大国（而非仿制药强国） ，在诸多方面跟欧美存在差距，对 QbD 的理解和运用更需要一个长期的过程。目前尚未听说外资原研企业向 SFDA 提交 QbD申请资料，更不用说国内的仿制药生产企业。 （有的外资原研企业尽管在国外已经进行了 QbD 研究，但 QbD 在中国还是新鲜事物，审评时间必然长于一般的注册申请，不利于产品的 early launch。出于早日占领国内市场的考虑，未必会提交 QbD 资料。 ）话题再转回仿制药。目前有些企业将被仿制药和自己的产品按照被仿制药的质量标准进行检验后，对检验结果中存在的差异不以为然，不进行深入的研究和分析，而是以“仿品种不是仿标准”为理由搪塞过去。这也是十分错误的做法。 “质量作为产品的内在品质是抽象的，只有通过质量标准的检验才能将产品的内在质量展示出来，通过求证产品质量特征与安全有效性以及工艺条件和参数与质量指标间关联特性，确立设计空间并探求最佳参数范围，方可从生产过程确保产品质量”。 “一般情况下，国内外药典标准以及企业放行标准和货架期标准的更新是对该品质量控制认识的不断深入、药品质控理念的不断提升、临床应用中安全性有效性的新变化等重要信息在其质量控制中的体现，因而同品种乃至同类品种国内外质量标准概况应是药品研发和评价中的重要参考。 ”改变剂型、盐（碱）基、给药人群、给药途径的产品也可以说是广义的仿制药，只是根据与原研药所存在差异的程度而有不同的注册分类，审评的重点也是这种差异会不会对产品的安全性和有效性产生负面影响。 “就研发工作的总体思路而言，创新药是通过系统的探索性研究来证明其安全有效性；仿制药则是通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。 ”（详情参见CDE 电子刊物“从已有国家标准药品到仿制药对仿制药定义变迁的几点思考”。 ）（二）.注册人员在仿制药研发过程中的作用1. 早在立项之初，RA 部门就要协助 BD 部门进行市场调研：一个看似具有仿制前景的品种，其原研厂是哪一家，于哪一年上市？可以查阅新药临床药理与应用手册 。该手册中有该药品的原研厂家、首次上市日期、药代动力学、药理毒理和临床信息。目前有多少家企业向 SFDA 申报，多少家获得批准？获得 IDL 和 ML 的企业可在 SFDA 网站“数据查询”专栏的“进口药品”和“国产药品”中分别查到，申报注册的企业也可在 CDE 网站“受理目录浏览”专栏中查到，但对于有多少家企业获得了 CTP 就很难说了，必须经过复杂缜密的分析才能得出结论。虽然 SFDA 网站“数据查询”专栏里还有药品注册进度查询、药品注册受理信息、药品注册批准信息、药品注册批件发送信息、批准临床研究的新药等数据库，但都不一定准确。例如：1.受理号为 CXHL0501202 苏的产品，SFDA“药品注册进度查询”中显示为“在审批”（未交费） ，而“药品注册批件发送信息”中显示 2007.05.11 已邮寄批件（批件号 2007L01274） ；2.受理号为 CXHS0700129 宁的品种，SFDA“药品注册进度查询”中显示已有批准文号，但在“药品注册批件发送信息”中查不到相关信息；3.盐酸帕洛诺司琼氯化钠注射液（临床）：申请件数为 1，但在 CDE“受理目录浏览”中查到的申报企业有两家，受理号分别为 CXHL0502577 和 CXHL0600352；4 盐酸帕洛诺司琼的 API 获得批准文号的有 4 家企业，注射液获得批准文号的也有 4 家企业，但在“药品注册批准信息”中用“盐酸帕洛诺司琼”查询，显示的结果为 0；5.查美沙拉嗪栓的报批情况时，丁香园数据库里有受理号 A980031，在 SFDA 网站上可凭该受理号查得进度。但在 CDE 的“受理品种目录浏览”和“在审品种目录浏览”里都无该受理号。此外，丁香园也有“药品受理与注册数据库”，但也不是十分准确。因为数据库中的数据不全或出错，分析到底有多少家企业获得了 CTP是十分费脑子的工作。除了从时间上去对比分析，还需要查询申报企业的网站和一些临床试验的相关网站。市场上的主流剂型和规格有哪些？光看国内的申报情况是不够的，我还会去看 FDA 的 Orange Book，比较 FDA 和 SFDA 已批准剂型和规格的区别，分析其原因。例如，某片剂国外常用规格为 4mg、8mg、16mg 和 24mg，而国内已批准的规格只有 4mg 和 8mg。查阅相关文献后发现，这是因为东西方人种的体质存在差异，东方人很少能耐受 16mg 和 24mg 的剂量。如果申请 16mg 或 24mg 规格，SFDA 很有可能不批准。即便批准了，business value 也会很低，因为完全可以用 8mg 服用 2 片或 3 片来代替。因此，没有开发 16mg 和 24mg 的必要；又如，拟将某片剂改为缓释胶囊，SFDA 数据库显示国内获得批准文号的厂商只有一家，而 FDA 橙皮书里查到的外国缓释胶囊生产厂商不少，可以从一个侧面说明由片剂改为缓释胶囊的合理性。各国药典（主要看 ChP、USP 和 EP）中是否已收载该药品的 API 和制剂？该药品是否进入了 EDL？通常只有安全有效、价格合理、使用方便的药物才能进入 EDL，因此如果一个药品已进入 EDL，则可以作为立题依据之一。同样，进入 RDL 也可以作为立题依据之一。各地的政府定价分别是多少？各地的政府定价药品价格公示可为药品上市后的产品定价提供参考，也可以写在立题依据中。3.在成功递交申报资料后，注册人员需要：跟 QA 和 QC 部门讨论并填写现场核查表格，跟 PDA 和药检所联系现场核查事宜（进口仿制药通常不需要这一步）通过现场核查后把资料寄到SFDA在 NICPBP 和 CDE 网站上进行电子提交联系 NICPBP 或其指定省所进行注册检验和质量标准复核，必要时提供相应的试剂和材料（如特殊型号的筛网和色谱柱等）跟踪 C