KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/国产国产 r-hGH 治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对 病儿血糖、胃肠激素和维生素病儿血糖、胃肠激素和维生素 D 代谢的影响代谢的影响作者：李堂，张颖，陈志红，梁进涛，郭萍，董增义，罗小平 (华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030; 青岛大学医学院附属医院)摘要目的 评价国产基因重组人生长激素(r-hGH)治疗儿童生长激素缺乏症(GHD)的效果和安全性，观察该疗法对病儿血糖、胃泌素、胃动素和维生素 D 代谢的影响。方法 68 例 GHD 病儿接受国产 r-hGH 治疗 12 个月，剂量 0.1 U/(kg?d)，治疗前及治疗后3、6、12 个月分别测定身高、体质量、骨龄。对其中 15 例在治疗前及治疗后 3 个月进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素(INS)释放试验(IRT)。对其中 20 例在治疗前及治疗后 3 个月观察血清胃泌素、胃动素、25(OH)D3 、1，25-(OH)2 D3 水平，并与非 GH 缺乏性矮身材(NGHDSS)病儿和正常儿童相对照。结果 r-hGH 治疗后3、6、12 个月时 GHD 儿童身高增长速度与治疗前相比明显加快。治疗前 15 例病儿糖耐量均正常，治疗后 3 个月 OGTT 空腹血糖(PG)无明显增加，但 PG 30 min、PG 1 h、PG 2 h、血糖曲线下面积(AUCglu)均明显增加( t=2.493.30，P 0.05)。GHD 病儿治疗前后血清胃动素水平与正常对照组无显著性差别( P 0.05)。GHD 病儿治疗前血清25(OH)D3 水平低于对照组和 NGHDSS 组( t=4.91、2.39，P 0.05);治疗 3 个月后较治疗前增加并高于对照组( t=10.09、11.36，P 0.05). Similarly， the serum levels of 25(OH)D3were significantly lower in GHD children than those in NGHDSS and controls before the treatment ( t=4.91， 2.39 ; P 0.05)。NGHDSS 组血清胃泌素水平略高于 GHD 组，差别无统计学意义( P 0.05)，但其水平低于正常对照组( t=1.91，P 0.05)。治疗后 3 个月血清胃动素水平较治疗前增加，但差别无统计学意义( P 0.05)，与正常对照组比较，差别有统计学意义( t=2.51，P 0.05)，但其水平高于正常对照组( t=2.16，P 0.05 )。见表 5。2.4.2 血清 1，25-(OH)2 D3 水平 GHD 病儿治疗前血清1，25-(OH)2 D3 与正常对照组无显著差别( P 0.05)，治疗后 3 个月血清 1，25-(OH)2 D3 水平较治疗前明显增加( t=10.09，P 0.05)。见表 5。表 1 GHD 病儿治疗前后身高、体质量、骨龄及生长速度的变化(略)表 2 治疗前后 OGTT 的 PG、AUCglu 变化(略)表 3 治疗前后 IRT INS、AUCins、Homa IR 变化(略)表 4 各组胃泌素和胃动素水平比较(略)表 5 各组 25(OH)D3 和 1，25-(OH)2 D3 水平的比较(略)3 讨论3.1r-hGH 治疗效果 人体生长激素(GH)是由脑腺垂体含有嗜酸性颗粒的 GH 分泌细胞分泌。GH 主要与肝细胞膜上 的生长激素受体(GHR)结合，促使肝细胞产生 IGF-1 发挥其促生长作用。早期明确诊断并正确应用 r-hGH 治疗可以有效地提高患病儿童的成人期身高，改善其生活质量2。随着国产药物进入市场，其临床应用必将日益广泛。本文研究结果显示，用国产 r-hGH 治疗 1 年，生长KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/速度明显增加，近期疗效与使用进口 r-hGH 治疗比较无明显差别，而且骨龄增加不明显，未观察到明显副作用，提示国产 r-hGH 治疗儿童 GHD 安全有效。3.2 对糖代谢的影响 虽然 r-hGH 是体内已有的内源性激素，但它不包含垂体分泌的 GH 中的其他片段，目前用于治疗 GHD 的r-hGH 的剂量虽接近生理剂量，但用药方 4 期李堂，张颖，陈志红，等.国产 r-hGH 治疗儿童生长激素缺乏症的效果及其对病儿血糖、胃肠激素和维生素 D 代谢的影响 329 式为非脉冲性的，临床观察中，极少数 GHD 病儿在治疗期间发生糖耐量异常或糖尿病，但有统计结果表明，与普通人群相比，r-hGH 并未造成儿童糖尿病增加3。本文中 GHD 病儿经 r-hGH 替代治疗 3 个月后糖耐量曲线上移，血糖曲线下面积明显增加，Homa IR 明显上升，提示 r-hGH 替代治疗有拮抗胰岛素的效应，诱导胰岛素抵抗，致 GHD 病儿糖耐量下降。儿童血糖稳态依赖于肝葡萄糖输出及其利用平衡，肝葡萄糖输出来源于糖原分解及糖异生。r-hGH 降低糖耐量的机制可能是:在肝脏，GH 激发肝糖异生的酶，同时降低胰岛素对肝葡萄糖输出的抑制作用;在外周，GH 减少糖的利用，降低了胰岛素在肌肉对葡萄糖吸收的促进作用，亦抑制胰岛素在肌肉对糖原合成的促进作用，应用GH 后，INS 对肌肉葡萄糖的作用下降约 50%。另外，GH 亦可通过抑制 INS 诱导的磷脂酶 C(PLC)活性而直接对抗 INS 对葡萄糖代谢的促进作用。不过，目前还不清楚 GH 对糖代谢的影响是取决于 GH的平均浓度亦或是 GH 的最大峰值浓度、GH 峰出现的次数还是用药KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/持续时间的长短。本研究由于样本较少且观察时间短，未能作更深入的研究。r-hGH 对糖代谢的长期影响有待进一步观察。虽然尚无证据表明 GH 会增加 DM 发病风险，但鉴于 GH 可诱导 IR 及糖耐量降低伴高胰岛素血症，故当病人接受 r-hGH 治疗时，定期检测其PG、INS 水平仍是必要的。具有葡萄糖不耐受因素的个体如TURNER 综合征等更应密切监测。3.3 对胃肠激素的影响 胃泌素主要由胃窦、小肠黏膜的 G细胞分泌。其作用包括刺激胃酸分泌，刺激非胃窦部胃黏膜生长，还可刺激黏膜中可以分化成壁细胞的黏液颈细胞的生长。本研究结果显示，无论是 GHD 病儿还是非 GH 缺乏性矮身材病儿，血清胃泌素水平明显低于正常儿童。经 GH 治疗后，血清胃泌素水平稍升高，但仍低于正常。提示 GH 可刺激胃泌素的分泌。可能的机制为:GH 通过对三大物质代谢的影响促进各器官的发育和功能完善。GH 缺乏时细胞功能低下，可能是导致胃泌素减少的原因。GH/IGF 轴影响胃肠道组织细胞的生长。GH 可直接促进胃泌素的分泌。GH 缺乏时，胃泌素合成和分泌减少。GOMEZ 等4通过实验得出结论:内源性 GH 增加胃肠道胃泌素基因表达。GHD 病儿经过 GH 治疗 3 个月后，血清胃泌素水平较治疗前 略增加，但仍低于正常对照组。可能因为:GH 治疗后血清 GH 水平升高，但 GH 非脉冲给予，不能完全与正常儿童相同;治疗观察时间短，消化系统追赶性生长尚未达到正常程度。胃动素主要作用是刺激胃体运动，诱导十二指肠收缩等。本研究显示，GHD 病儿治疗前后血清胃动素KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/水平与正常儿童无差异，提示 GH 与血清胃动素水平关系可能不密切，GH 对体内胃动素分泌的影响作用不大。但为何 NGHDSS 组病儿血清胃动素水平高于正常对照组，其具体机制不明，有待于进一步研究。3.4 对维生素 D 代谢的影响 GH 除能促进生长外，还能增加骨体积、骨矿物质密度及骨矿物质含量，提高骨转换的组织学和生化参数。本研究结果表明，无论是 GHD 病儿还是 NGHDSS 病 儿，血清 25(OH)D3 、1，25-(OH)2 D3 水平明显低于正常儿童。经GH 治疗后，其血清 25(OH)D3 、1，25-(OH)2 D3 水平升高，甚至高于正常。提示 GH 可刺激 25(OH)D3 、1，25-(OH)2 D3 的分泌。可能的机制为:GH 诱导维生素 D 活化，可能是通过直接作用或IGF-1 间接作用，增强肝脏线粒体的 P-450 活性所致。在肝脏，维生素 D 的 25-羟化作用在线粒体和微粒体，有细胞色素 P-450 的参与。在肾脏，GH 通过 IGF-1 而诱导维生素 D 活化，可能是通过 IGF-1增强肾的 1-羟化酶活性。这与 ANNEMIEKE 等在动物实验中观察到 IGF-1 和 1，25-(OH)2 D3 水平相关联一致。由于 PTH、钙、磷均能影响肾的 1-羟化酶活性，而 GH 治疗使病儿的生长加速，可能造成相对性钙和磷不足，而使 1-羟化酶活性增强。总之，GHD 病儿治疗后血清 25(OH)D3 、1，25-(OH)2 D3 水平上升，推测 r-hGH 对维生素 D 代谢有促进作用。参考文献1 李 堂，衣明纪. 基因重组人生长激素儿科临床应用进展J.青岛大学医学院学报，2002，38(4):301-303.KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/2 王 慕逖，方俊敏. 基因重组人生长激素在儿科的应用J.中华儿科杂志，1999，37(4):197-198.3 JORGENSEN J O， ROSENFALCK A M， FISKER S， et al. Circulating levels of incretin hormones and amylin in the fast-ing state and after oral glucose in GH-deficient patients before and after GH replacement: a placebo-controlled studyJ. Eur J Endocrinol， 2000，143(5):593-599.4 GOMEZ G， VIDYAVATHI U. Growth hormone upregulates gastrin and peptide YY gene expressionJ. Am J Physiol， 1996，271E:582-586.可以免费下载论文的浏览器可以免费下载论文的浏览器-文献检索浏览器文献检索浏览器www.wenxianjiansuo.com