CMD-TG-014 第 1 页 共 12 页发布日期：2007 年 6 月 8 日 实施日期：2007 年 6 月 8 日质量管理体系审核作业指导书质量管理体系审核作业指导书 体外体外诊诊断断试剂试剂 （试行）北京国医械华光认证有限公司北京国医械华光认证有限公司CMD-TG-014 第 2 页 共 12 页发布日期：2007 年 6 月 8 日 实施日期：2007 年 6 月 8 日前言前言为了公正、客观、科学地对生产体外诊断试剂的生产企业实施质量管理体系实施审核，证明是否符合 GB/T19001-2008 、YY/T0287-2003 标准要求，特制定本审核作业指导书。本指导书参考了体外诊断试剂注册管理办法2014.6.27 发布 2014.10.1 实施、国家药监局体外诊断试剂生产实施细则（征求意见稿）的相关要求。1范围范围本指导书适用于按 GB/T19001-2008、YY/T0287-2003 标准要求对体外诊断试剂产品的组织实施质量体系审核。2引用文件引用文件GB/T 19000-2008 质量管理体系 基础和术语；GB/T 19001-2008 质量管理体系 要求YY/T 0287-2003 医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用YY 0033-2000 无菌医疗器具生产管理规范GB 18278-2000 医疗保健产品灭菌 确认和常规控制 工业湿热灭菌YY/T 0456.1、2、32003 体外诊断试剂 稀释液、清洗液、溶血剂, YY/T 0456.15-2014 标准已发布,2015.7.1 实施WS/T232-2002商业性微生物培养基质量检验规程中国生物制品规程2000 版药典2010 版生物制品批签发管理办法 （局令第 11 号：2004.7.13 实施）体外诊断试剂注册管理办法局令 5：2014.6.27 发布,2014.10.1 实施体外诊断试剂生产实施细则（征求意见稿）3定义定义1) 体外诊断试剂体外诊断试剂体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。2 校准品校准品：用来校准、分级或调整一种测定方法的或仪器称为校准品。校准品含有已CMD-TG-014 第 3 页 共 12 页发布日期：2007 年 6 月 8 日 实施日期：2007 年 6 月 8 日知量的欲测物，用以校准该测定方法的数值，它与该方法及试剂、仪器是相关联的。校准品的作用是为了减少或消除仪器、试剂等造成的系统误差。因此最好为人血清基质，以减少基质效应造成的误差。它必须来自国家（国际）制品或参考标准品。3）质控品质控品（Control materials）：用于和待测标本同时测定的，为了控制标本的测定误差。质控品根据不同分类方法质控品可分为多种。根据血清物理性状可有冻干质控血清和液体质控血清；根据血清靶值的确定与否可有定值和非定值质控血清；根据血清基质的来源可分为人血清基质、动物血清基质、人造基质质控血清等。质控品一般用于进行试剂的精密度的控制，而校准品则是对试剂的准确度进行控制的。有时二者是不能有效区分的。校准品有时即用来控制精密度，也用于作为控制准确度；即既可用来作校准品使用，也可用于质控品的使用。 （校准品都属于制造商提供的检测系统专用的：从来没有任何系统、试剂通用的校准品。 ）4）准确度准确度：待测物的测定值与其真值的一致性程度。准确度是由系统误差所决定的。它是反映测定结果的真实性或准确性的尺度。因此，准确度是衡量系统误差大小的客观指标。5）精密度精密度：一般通过重复性试验计算测定结果间的一致性。分析方法的精密度是由偶然误差决定的。精密度是各测定值与平均值之间的关系，与真实值没有关系。6 6） 终点法：终点法：将样品与一种或多种试剂混合，让其充分发生反应，当生化反应达到平衡状态（即终点）时，测定产物的吸光度，并计算待测样品的浓度。终点法可分为一点终点法和二点终点法。浓度终点检测反应时间(t)终点法的反应曲线7 7）速率法：速率法：又称连续检测法、动态分析法或动力学方法，是一种测定底物的消耗或产物生成速度的化学方法。速率法是在反应的线性期进行连续检测，计算出单位时间内的吸光度值。其具体方法有两点速率法和多点速率法。速率法的灵敏度与特异性优于终点法，但终点法比速率法的稳定性高。浓度连续检测CMD-TG-014 第 4 页 共 12 页发布日期：2007 年 6 月 8 日 实施日期：2007 年 6 月 8 日反应时间（t） 速率法的反应曲线8）化学纯：化学纯：化学纯是指一般化学试验用的，满足一般生产或分析试验的试剂纯度，有较少的杂质，不妨您的实验要求。其纯度一般大于 99.5%。其瓶签为蓝色。9）分析纯：分析纯：分析纯是指做分析测定用的试剂，杂质更少，不妨碍分析测定。一般应用于要求比较苛刻的场所，如医院用的试剂。其纯度一般大于 99.7%。其瓶签为红色。1010） 吸光光度法（比色法）：吸光光度法（比色法）：吸光光度法是根据溶液中物质对光选择性吸收而进行分析的方法。实践证明，无论物质有无颜色，当一定波长的光通过该物质的溶液时，根据物质对光的吸收程度（吸光度） ，求出该物质的含量，这种方法称为吸光光度法。吸光光度法可分为比色法和分光光度法两大类。但目前因习惯也把分光光度法称为比色法。 （本章的检测方法中也称为比色法）1111） 免疫浊度法免疫浊度法：主要测定光线通过溶液混悬颗粒后的光吸收或光散射程度的一类定量方法。主要用于免疫检测系统中，常称为免疫浊度法。1212） 酶联吸附免疫法（酶联吸附免疫法（ELISAELISA）： ELISA 是以免疫学反应为基础，将抗原、抗体的特异性反应与酶对底物的高效催化作用相结合起来的一种敏感性很高的试验技术。酶标记抗体或抗原后，既不影响抗体或抗原的免疫反应，也不改变酶本身的催化活性，在相应的反应底物参与下，标记的酶水解底物而呈色，这种有色物质可以通过肉眼、光学显微镜或电子显微镜进行观察，也可用分光光度计加以测定。比较常用的是ELISA 双抗体夹心法及 ELISA 间接法。1313） 胶体金法：胶体金法：是将抗原或抗体先固定于固体支持物如硝酸纤维素上，在与样品（尿液或血液）中的特异性的抗体或抗原结合后，再与胶体金标记的第二抗体结合，在固定有抗原或抗体的特定区域显色，从而实现对被测抗体或抗原进行特异性检测，属于定性或半定量分析。1414） 聚合酶链免疫（聚合酶链免疫（PCRPCR）：聚合酶链反应（PCR）是在试管中，能在几小时内使极微量的特定核酸(PCR 可用于扩增 DNA 或 RNA)扩增百万倍（106-107） ，故又称基因扩增技术，其敏感性远远超过包括放射免疫在内的所有血清学检验方法。是目前世界上研究感染性疾病、遗传性疾病的早期诊断和癌细胞基因检测、基因突变的最先进技术。4体外诊断试剂分类：体外诊断试剂分类：根据产品风险程度的高低，体外诊断试剂依次分为第三类、第二类、第一类产品。（一）第三类产品：CMD-TG-014 第 5 页 共 12 页发布日期：2007 年 6 月 8 日 实施日期：2007 年 6 月 8 日1与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；2与血型、组织配型相关的试剂；3与人类基因检测相关的试剂；4与遗传性疾病相关的试剂；5与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；6与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;7与肿瘤标志物检测相关的试剂; （免疫试剂）8与变态反应（过敏原）相关的试剂。（免疫试剂）（二）第二类产品：除已明确为第三类、第一类的产品，其他为第二类产品，主要包括：1用于蛋白质检测的试剂；（生化试剂）2用于糖类检测的试剂；（生化试剂）3用于激素检测的试剂；（生化试剂）4.用于酶类检测的试剂；（生化试剂）5用于酯类检测的试剂；（生化试剂）6用于维生素检测的试剂；（生化试剂）7用于无机离子检测的试剂；（生化试剂）8用于药物及药物代谢物检测的试剂；（生化试剂）9用于自身抗体检测的试剂；（免疫试剂）10用于微生物鉴别或药敏试验的试剂； （免疫试剂）11用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂。（免疫试剂）（三）第一类产品：1微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；2样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。注 1：第二类产品中的某些产品，例如蛋白质、糖类、激素、酶类等的检测，如果用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测，或用于遗传性疾病的诊断、辅助诊断等，则按第三类产品注册管理。在药物及药物代谢物检测的试剂中，如果该药物属于麻醉药品、精神药品或医疗用毒性药品范围，则按第三类产品注册管理。（办法中第 13 条）CMD-TG-014 第 6 页 共 12 页发布日期：2007 年 6 月 8 日 实施日期：2007 年 6 月 8 日注 2：对于根据上述分类原则尚无法界定的体外诊断试剂产品，由注册申请人向国家食品药品监督管理局提出分类界定的申请。分类界定申请应当同时提交综述资料、产品说明书、有关同类产品在国内、外的注册管理中分类情况的说明。（办法中第 16 条）注 2：国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂按药品进行管理。（办法中第 3 条和通知说明）如：1.ABO 血型定型试剂（盒）2.乙型肝炎表面抗原（HBsAg）试剂（盒）3.丙型肝炎病毒（HCV）抗体试剂（盒）4.人类免疫缺陷病毒 HIV（12 型）抗体试剂（盒）人类免疫缺陷病毒抗原/抗体诊断试剂（盒）5.梅毒螺旋体抗体试剂（盒）6.放免试剂(盒)5、常见的体外诊断试剂的临床检测仪器和检测方法：、常见的体外诊断试剂的临床检测仪器和检测方法： 序号类型检测仪器检测方法1临床血液、体液检验类试 剂镜检、血液细胞分析