第二军医大学博士学位论文急性胰腺炎应用抗菌药物的循证研究姓名：刘厚佳申请学位级别：博士专业：临床药学指导教师：胡晋红20060501第二军医大学博士学位论文急性胰腺炎应用抗菌药物的循证研究摘要急性胰腺炎( A c u t eP a n c r e a t i t i s ) 是胰腺的一种急性炎症性疾病，大部分患者属于轻症胰腺炎，其预后良好：小部分患者为重症胰腺炎( s e v e r ea c u t eP a n c r e a t i t i s ，S A P ) ，常伴有全身或局部并发症，病情凶险，病死率高。目前我国尚无急性胰腺炎的大样本流行病学调查资料，导致对其发病率、病因等基本特征缺乏清晰的认识；而且对急性胰腺炎药物治疗的临床文献中，循证研究少，经验总结多，影响了治疗水平的进一步提高。本研究以描述性分析、M e t a 分析等作为主要研究方法，通过调查病例基本信息及药物治疗情况，分析急性胰腺炎的基本特征和药物治疗的基本情况，探讨抗菌药物治疗急性胰腺炎的合理性。第一部分6 2 2 3 例急性胰腺炎的描述性分析调查1 9 9 5 9 2 0 0 5 9 全国1 5 所综合医院确诊为急性胰腺炎的住院患者，在所有病例中，有1 0 7 例( 1 7 ) 由于数据不完整而从统计分析中剔除，最终纳入本研究的总计有6 ，2 2 3 例急性胰腺炎病例。经数据分析A P 患者的平均发病年龄是5 1 2 士1 7 3 岁( 2 - 9 9 岁) 。其中男性3 ，2 3 7 例( 5 2 O ) 、女性2 ，9 8 6 例( 4 8 O ) 。1 ，7 4 3 ( 2 8 0 ) 例患者为重症急性胰腺炎，4 ，4 8 0 ( 7 2 O ) 例为轻症急性胰腺炎。胆道疾病( 5 4 4 ) 是本组病例的最主要病因，而特发性胰腺炎的比例仅次于胆道疾病，占1 9 7 ；高脂血症性胰腺炎是第三位的病因，占1 2 6 。本组总死亡率为4 6 ( 2 8 4 6 ，2 2 3 ) ，重症特发性胰腺炎的死亡率( 2 9 5 ) 最高。重症急性胰腺炎在使用抗菌药物、抑制胰酶、抑制胃酸药物时，使用频次最高的分别是甲硝唑、善宁、奥美拉唑；轻症急性胰腺炎药物品种的使用频次排序与重症患者相同。在重症急性胰腺炎可用病例超过1 0 的四个中心内，平均住院总费用没有显著性差异，上海长海医院与北京友谊医院、河北医科大学第二附属医院在人均抗菌药物费用上有统计学差异：各中心使用抗菌药物最多的是甲硝唑、氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、环丙沙星、亚胺培南等五种药物的使用例次排序具有明显不同；五种抗菌药物的平均使用天数具有显著性差异。描述性分析结果显示A P 发病以3 1 7 0 岁常见，而4 l 5 0 岁为发病高峰( 2 0 ) ；首要病因是胆道疾病( 5 4 4 ) ；总死亡率为4 6 ( 2 8 4 6 ，2 2 3 ) ，重症特发性胰腺炎的死亡率( 2 9 5 ) 最高。轻症急性胰腺炎患者的药物治疗与重症患者具第二军医大学博士学位论文急性胰腺炎应用抗菌药物的循证研究有类似的排序。第二部分重症急性胰腺炎预防性抗菌药物治疗的M e t a 分析检索1 9 6 6 年至2 0 0 5 年1 0 月间发表的有关预防性使用抗茵药物治疗重症急性胰腺炎的随机对照l 临床试验( R c T ) 。按照入选标准，摘录入选研究中有关试验设计、患者特征、研究结果等内容，采用M e t a 分析讨论预防性使用抗菌药物对死亡率、胰腺感染、手术干预、胰腺外感染的影响。共计收录6 项R c T ，试验组入选总计1 8 7 例，对照组入选总计1 8 6 例。其中试验组死亡1 3 例，对照组死亡2 7 例，其优势比为O 4 5 3 ，9 5 置信区间为O 2 2 6 一O 9 0 4 ；试验组发生胰腺感染3 5 例，对照组发生胰腺感染4 7 例，优势比为O 6 4 5 ；9 5 置信区间为O 3 8 2 一1 0 8 6 ：试验组转手术3 5 例，对照组转手术4 1 例，优势比为O 7 6 5 ：9 5置信区间为O 4 5 4 1 2 8 9 ；试验组发生胰腺外感染3 7 例，对照组发生6 l 例，优势比为O 4 6 9 。9 5 置信区间为O 1 4 5 1 5 2 l 。M e t a 分析结果显示预防性使用抗菌药物对于胰腺感染、手术干预、胰腺外感染都没有优势，而对降低死亡率有一定影响。第三部分使用抗菌药物对重症急性胰腺炎临床转归的影响对2 0 0 0 9 _ 2 0 0 5 9 间我院收治的2 0 8 例重症急性胰腺炎进行分析。在所有病例中，二联使用的例次最多，占4 4 7 1 ( 9 3 例) ，其次为单用抗菌药物，达到5 0 例( 2 4 0 4 ) 。多种抗菌药物的比例为1 6 8 3 ( 3 5 例) ；根据使用抗菌药物的天数不同，以最先使用的抗菌药物为基准，计算入院后到使用抗菌药物的时间( d ) 。d 1 则归为即刻使用组( I A ) ，若超过1 d 以上则判为延迟使用组( D A ) ，比较两组间在疾病转归、住院天数和医疗费用等方面的差异，以未使用抗菌药物组( N A ) 作为对照。三组病例数分别为N A 组5 5 例、D A 组3 6 例，I A 组1 1 7例。N A 组由于胰腺炎病情较轻，A P A C H E I I 评分0 5 ，住院时间显著短于使用了抗菌药物的I A 及D A 。而n 组的住院时间平均为1 5 7 O 9 d ，显著少于D A 组的2 6 2 2 9 d ( t 检验p 0 0 5 ) 。5 2四中心抗菌药物总费用在住院总费用中所占比例经两两比较，仅有A 中心和B 中心( t = 2 3 5 0 0 ，p 0 0 1 ) 。表卜1 7四中心5 种抗菌药物使用天数T a b 1 - 1 7U s e dd a yo ff i v ea n t i b a c t e r i a ld r u g si nf o u rc e n t e r sM e2 5 5 19 3 7 5 4 51 4 4 41 2 4 5 - - + 6 0 03 9 67 9 6 4 8 32 5 0 11 8 2 6 - + 9 4 6K f13 3 61 1 4 3 4 8 991 8 08 5 0 0 5 09 1 91 0 1 0 5 8 8C S6 2 95 6 7 4 6 81 2 9 29 9 4 6 0 96 0 28 0 8 6 6 55 1 51 0 7 3 57 7第二军医大学博士学位论文急性胰腺炎应用抗菌药物的循证研究C i5 8 17 6 4 4 5 91 2 5 31 0 1 0 5 0 01 2 17 7 5 5 3 61 64 1 4 1I m4 2 18 0 6 3 7 07 15 9 1 3 5 7-一2 9 41 0 8 9 5 3 8三讨论1急性胰腺炎患者就诊时间特点在本次研究中，仅1 6 的患者在出现症状后1 2 d , 时内至医院就诊，接近一半的患者在出现症状后2 4 d 时后才至医院就诊，提示我国急性胰腺炎患者从出现症状到就诊之间存在相当长的时间间隔。这与最近意大利和英国的研究结果差别较大。”。原因可能在于一方面，我国患者对急性胰腺炎的了解较少，不清楚急性胰腺炎的临床症状和体征，在发病后自认为是“胃病”、“胃肠炎”，未给予应有的重视，延误了就诊；另一方面，我国一些医院尚未普及C T 或者M R I 检查，因此在接诊时将急性胰腺炎误诊为急性胆囊炎、溃疡病加重、急性胃肠炎等其他疾病，使得确诊急性胰腺炎的时间延迟。2 急性胰腺炎患者的年龄分布特点在本研究中，急性胰腺炎患者的发病年龄呈现近似正态分布，4 卜5 0 岁的患者数最多( 2 0 ) ，而3 卜7 0 岁的患者占全部患者的7 3 。以往文献报道发病年龄以4 0 一6 5 岁多见，平均年龄5 3 6 岁，本组平均年龄5 1 2 1 7 3 岁，其中男性平均年龄是4 9 1 1 6 4 岁、女性平均年龄是5 3 5 1 8 0 岁。3 急性胰腺炎的病因分析本组资料中胆源性因素是引发A P 的最重要病因；特发性胰腺炎的比例是1 9 7 ，与以往国外的报道相似“4 ”。酒精中毒在我国仅是急性胰腺炎的次要病因。急性胰腺炎的病因复杂多样，许多疾病均与其发生有关。胆石症或胆道感染是急性胰腺炎最常见的病因之一，以5 0 一6 0 岁的中老年女性更易发生。胆源性急性胰腺炎与酒精性急性胰腺炎的自然病史不同：尽管严重度相似，但临床治愈之后胆源性急性胰腺炎的胰腺内、外分泌功能几乎不受影响，如果胆系疾病没有得到根治则急性胰腺炎易复发。经过全面检查后仍不能发现病因，称为急性特发性胰腺炎，发病率国内外报道差异较大，其在l 临床诊疗具有相当重要的地位：致死第二军医大学博士学位论文急陛胰腺炎心用抗菌药物的循证埘究性急性胰腺炎有4 0 原因不明，而超过5 0 未经治疗的急性特发性胰腺炎患者将复发。随着各种影像学无创诊断技术和内镜微创诊断手段的不断进步，将有更多的特发性胰腺炎患者可望明确病因。4 急性胰腺炎患者治疗用药的构成由于没有特异性药物，目目J J A P 的药物多为对症治疗。经胃肠外途径予以儿受体阻滞剂的作用尚未明确，生长抑素( 奥曲肽) 及其类似物对急性胰腺炎并发症发生率及死亡率的影响，临床研究结果不尽一致。P l a n a s 等”证实施他宁对重症胰腺炎的死亡率没有影响，但对于减少病程后期的并发症发生率有效。目前临床上常采用8 肽生长抑素类似物奥曲肽( 善宁) 或1 4 肽生长抑素施他宁联合加贝酯治疗重症胰腺炎。在抑制胃酸的药物使用上，质子泵抑制剂和及H ：受体阻滞剂的使用最为常见。而在抗菌药物的使用上则存在较大争议。本研究中涉及到的抗菌药物多具备良好的胰腺组织穿透力，而且广谱抗菌作用。第23 代头孢菌素、喹诺酮类、亚胺培南和甲硝唑等都具有此特点。第3 代头孢菌素可有效地抑制G 一和G + 细菌。环丙沙星和氧氟沙星均可穿透胰腺组织，有较高的对抗G 一细菌的效力，对G + 细菌也有一定效用，但对厌氧菌的效用还不明确。甲硝唑则对于厌氧菌具有强大的抑菌能力。5急性胰腺炎继发细菌、真菌感染的来源及类型关于急性胰腺炎的继发细菌感染途径，现多认为，菌群肠道易位很可能是急性胰腺炎继发感染的主要途径之。本研究发现在体液、皮肤、粪、引流液细菌培养阳性结果病例中，单细菌感染较多见。在细菌谱中，除革兰氏阴性杆菌较多见外，葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性球菌亦不少见。真菌感染主要见于长期使用多种抗菌药物的患者。真菌感染以白色念珠菌最多见。阳性例数最高的检验部位为泌尿道。国外报道真菌感染中常见致病念珠菌有三种，分别是白色念珠菌、热带念珠菌和克柔司念珠菌，白色念珠菌则最为多见。本文结果与之类似，亦都提示致病真菌以肠源性条件致病为主。由于B e g e t 等”1 报告在发病后第1 周内2 4 的患者有感染性坏死，发病后第2 3 周感染性坏死增至3 6 一7 1 。本研究发现，平均感染时r 自j 2 0 4 9 6 天，范围7 天- - 4 6 天，其中发生在1 3 天- - 2 2 天内占8 0 。与上述报道的继发感染变化趋势较一致，即约半数感染可发生在2 3 周内。第二军医火学博士：学位论文急性胰腺炎廊用抗苗药物的循证硼究6急性胰腺炎的其它并发症除胰腺假性囊肿、胰腺脓肿、胰外瘘外，多数并发症皆于起病2 周内发生，这一阶段常称为全身炎症反应期。可见，这段时间是出现并发症多且危重的一个时期。故此期对重症急性胰腺炎各种急危并发症的防治措施十分重要迫切。其余并发症，如胰腺假性囊肿、胰腺脓肿、胰外瘘等，平均发