如何在顶级科学杂志上发表论文如何在顶级科学杂志上发表论文(1)(1)如何在顶级科学杂志上发表论文(1)鲁 白（2002 年 9 月 25 日在复旦大学上海医学院的讲课录音记录）我是上医的校友，80 年代中期在上医，然后出国多年，很惭愧到上医的机会很少，跟大家没有太多的交流。今天我讲的题目不太容易讲，第一是本人工作做得也不是非常好，第二是大家对我的期望也过分高了一点，好像来参加我的讲演，就可以在很好的杂志上发表文章，如果有这种期望，我很抱歉，做不到。在讲课前我先问大家一个问题，在座的有多少人已经在英文杂志上发表过文章（课堂上回答发表过的人很少）? 看来相当少，这也难怪，很多学生刚刚进入课题，也许是来凑凑热闹, 看看鲁白是个什么样的怪物，没有关系，反正我是来献丑了 （笑） 。要写好的文章，最重要问题的不是英文，也不是写作的技巧，而是要有好的科学。研究工作做得好这是最重要的。有一个错误的印象，认为只要我写得好，就可以发表在好的杂志上，这是不对的。要发表好的文章，是非常非常困难的一件事情，最主要的因素是一定要有一流的工作。所以今天我借这机会，主要讲的不是怎样写，而要怎样才能够做好的研究工作。首先，什么样的研究工作是一个好的工作，大家要有一个共识。抱歉，今天我讲的许多内容都是引用英文的，因为网上都有，所以不用抄，不保密，可以下载。怎样的工作是一个好的工作其实很难用简单的语言来概括，这是一个长期积累的工作。我认为，好的研究工作大概可以分为 67 类：第一，Major advance in a classic field, 假如说是一个非常经典的学科如组织胚胎学（读医学院的人，都要学） ，它已经不能再有很大进展时, 突然你有一个重大的突破，这样的工作，应该是相当不错的。比如说胆固醇，大家知道胆固醇一般被认为是坏东西，一个人的胆固醇要控制不能太高，因为它要造成心血管系统的疾病。但如果你突然发现胆固醇的另一个生理功效，那就很了不起。这个例子不是乱举的，在 1999 至 2001 年中，连续在 Science 杂志上发表了三篇文章，认为胆固醇可以促进脑神经细胞突触的形成，这就给胆固醇在生理功能的认识带来了一个突破性的进展。你去看他们的工作，实在太简单了，一般的实验室都可以做，为什么大家都想不到？ 一个经典的古老的学科，到了不能再有什么发展的程度时，只有从一个完全不同的角度来看问题， 才能有突破。 突然间胆固醇变成一个非常热门的领域，今天有人认为胆固醇对神经细胞生长突触的形成有作用，明天又有人认为胆固醇怎么样，一下子一个古老经典的学科，有了一个突飞猛进的发展。第二，New techniques and methods that can be widely used, 我们在做研究工作中经常会发现新的方法和技术。一个技术和方法要被非常广泛地使用,那就是一个很好的工作，甚至可以得诺贝尔奖。PCR 技术是获诺贝尔奖的，PCR 技术发明的当年，一下子就有几十篇文章，后来到处都用 PCR，现在已经被非常广泛应用。不过这位发明 PCR 的人，Kary Mullis, 我觉得不怎么样。 他从此就不干科学不干活，整天到海滩去冲浪玩。后来有人祝贺他得了诺贝尔奖，他说此奖早就该给他的了，那是题外话。事实上，应用这么广泛的技术，你几乎可以坐着等诺贝尔奖。还有 Patch Clamp，膜片钳技术，有了这个技术,在电生理方面完全改了个样，不仅是神经细胞，还用到心肌细胞等各种各样的细胞，都可以用 Patch Clamp 技术，来记录电信号变化。发明该技术的人也得了诺贝尔奖。我预测有可能得诺贝尔奖的是人类基因研究中的自动测序技术，应用非常广泛，而且许多工作可以提前好多年完成。这样的技术、方法，可以说是一个非常好的工作。有时候被非常广泛引用的技术性文章，还不一定是发表在 Science、Nature 杂志上，我们也不能用Science、Nature 上发表论文的标准来衡量。比如 Patch Clamp 技术的文章就是发表在一个你可能都没有听说过的杂志上。第三，Discoveries with obvious practical implications，过去在 NIH 有一中国人发表了一篇文章，发现了 AIDS virus 的受体。那不得了，艾滋病毒可以进入人类免疫系统的细胞里，找到了受体，显而易见就可以想办法阻止它进入人类的免疫系统细胞, 根本不用去想，应用的前景显而易见。又比如大家知道的老年痴呆症，找到老年痴呆症的基因，这样就有可以及早预防和治疗老年痴呆症，否则无从入手。这样的工作，如果你去看一本 Science 或 Nature 杂志的目录，不需要看内容显而易见就知道这工作是重要的。第四，Conceptual breakthrough, 完全一个新的概念，过去人家不是这样认为的一个概念上的突破。这里我不太谦虚举一个例子，当时我们做神经营养因子引起很大的重视，神经营养因子一直是被认为起着促进神经细胞营养作用的如发育、分化。但从来没有想到神经营养因子可以拿来调控突触传递。突触传递是学习记忆基本的细胞基础，我们发现神经营养因子可以调控脑内突触的可塑性，最终它也许可以调控学习记忆。这是我们 96 年发现的，当时被认为这是一个完全的新概念，当然现在已经被证实，逐渐开始想要应用到临床上，而且在这领域进展很快。这样一个概念方面突破，也是一个比较好的工作。第五，Challenge to traditional views, break dogma，dogma 是教课书已经建立一个理论体系，你要能够打破它，证明是错的，就很了不起。 这与上面讲的是对应的，一个是能提出一个新的概念，另外是打破一个旧的观念，就是说我要提出反对意见，原来的概念有问题，对它提出挑战，提出这样的问题，也是一个很好的工作。举一个例子，我在 90 年代做博士后时，受了蒲慕明先生（现任中科院神经科学研究所外籍所长）很大的影响，他是我的老师, 我在做博士后时受了他很大的影响，今天讲内容很多都是来自于蒲先生的影响。我就是从他身上学了非常多的怎样做好的科学工作，他是非常杰出的科学家。举个例子，我去美国没多久，实验室来了一位俄国的博士后，他是学物理的。当时实验室的仪器大家都占满了在用，他没有仪器做实验。所以蒲先生就拿了一本教科书让他看看，说我们现在没有时间同你讨论课题。 他说我是来做实验的，来做重大发现的，你怎么让我看教科书，还是给我一个题目做实验吧。蒲先生说，你有什么题目，他说我问你呢，你是导师，你要告诉我做什么题目。蒲先生说你没有题目，那你来干什么？那就这样吧，你看看教科书，看看哪里有错，自己想个题目。 然后蒲先生拿了一本细胞生物学给他，让他找错，三个星期后再谈。结果他天天在看，三个星期后蒲先生与他谈，问他看出什么来了没有，那位博士后说，我看是全对的。蒲先生说，教科书不一定是完全正确的，不要去相信权威，其实教科书上每一个概念，都是基于一到二个基本实验或一二篇文章。你要想不出来的话，那我来给你想。大家都知道神经细胞的轴突，会生长出来，一个中学生就可以想象的问题，你要神经细胞越长越长，一定要有新的东西加进去，大家知道细胞有细胞膜，神经细胞要长，肯定要有细胞膜加进去，那细胞膜从那儿来的，这是一个基本问题，教科书上讲，在长的时候，细胞里面有囊泡，这囊泡上面有膜，当囊泡到达轴突最前端的地方，它一融合 fuse，膜就加上去了。也就是说膜是在轴突最前面的地方加上去的，这是教科书上的定论。蒲先生说，这个定论在教科书上就凭了一篇文章，做了一个实验，说是看到膜是在轴突最前面，囊泡一 fuse 就加上去了。我们可以试一下这种观点是不是对的，然后浦先生就给了这位博士后一台给中学生看的，很差的小显微镜。这位博士后就把显微镜放在自己的办公桌上，拿了一碟培养的神经细胞器皿看。看了大概一两个月，看完以后他就开始写 paper, 我说你有这么容易吗？然后再过了三个月左右，拿了台好一点的显微镜，加了荧光打一打，做了一些非常简单的实验，真的就准备投稿了。我说你准备投那里，他说 Science，我说就这玩意儿也可以投 Science 吗？他说是蒲先生让我投的。再过几个月，他说我的 paper 接受了。这下我傻眼了，在这样的显微镜下看看写出来的文章居然会被 Science 接受? 请你给我讲讲，为什么这种工作可以发表在 Science 杂志上。他说这个实验非常简单，这是一个神经细胞，这里是细胞核，里面有囊泡，过去教科书上说囊泡在轴突最前端融合，轴突就变长了，越长越长。他说在细胞培养皿里面有灰尘样脏东西，有时候灰尘粘在轴突上，你可以找到一个轴突上这里粘一个，那里粘一个，要是膜的囊泡不是在最前端融合，而是在两个灰尘点之间融合，那么两个灰尘点间的距离也可以增长，他每过五分钟去量一量两个灰尘间的距离，发现两点之间的距离慢慢地增大了。后来我想了想他为什么会发表在Science 杂志，主要是打破了传统观念，不是说教科书上的不对，而是也有例外。第六，opening up new area,开创了一个崭新的领域，也是从一个小事情做起，举一个例子细胞凋亡现象的发现，细胞凋亡这是个很大的领域，发现这现象的几位科学家在今后哪一年给他们诺贝尔奖是肯定的。这样的一个领域，他们在发表第一、二篇文章的时候，提出了一个新的概念，开创了一个新的领域。原来认为细胞死亡是由于受伤等引起的被动过程，新的概念认为细胞的死亡不是一个被动的过程，而是一个主动的过程。因为生物个体需要某些细胞去死亡，某些细胞故意要去死亡，这就是一个主动过程。这概念一提出，许多工作就在此基础上开展，开创了一个崭新的领域。在讲完什么样的工作是好的工作后，再讲讲什么样的工作是不好的工作。我平时做很多杂志的评审工作，很多文章拿来给我评审，看的文章很多，总结出来几点，什么样的工作是不好的工作。第一，Horizontal growth，叫做横向长，这类文章在国内很多。如果一个人，要横着长怎么也不会好看 （笑） 。举例，你在大鼠上得到一个发现，那我在小鼠上也做一下，也有同样的发现，这就没有创新意义。这个例子有点过分，当然如果你是在老鼠身上做，而在人身上从来没有做过，我来做一下，那应该也是有意义的。第二，Filling gaps，有人发现了 A，猜想 A 会到 B，有人发现了C，你就在中间证实一下 A 是通过 B 到 C 的。这样的发现，也不是说不可以发表文章，但这种文章不会在很出色的杂志上发表，因为杂志的编委一看这种文章就认为是一种 Filling gaps。举例，已知EGF 可以激活 JNK，JNK 可以造成 C-Jun 的表达，假如你发表一篇文章去说 EGF 可以促进 C-Jun 的表达，那人家已经知道 JNK 可以促进C-Jun 的表达，EGF 可以激活 JNK，当然如果人家没有做出来，这也是一种发现，但这种发现不是那么 exciting，这类文章属于填补空缺的文章。第三，Working out details，有人把大的框架已经搞出来了，你把细节再搞清楚的文章，一般不会是特别好的文章。我今天讲的不是坏文章，那我提也不提，只是讲这类文章还可以在二流或三流杂志上发表，这是与前面讲的好的工作有个反差。举例，发现一个NO（一氧化氮）是个很重要的信号分子，发现者也得了诺贝尔奖。NO 能产生 cGMP，然后你做了一篇文章，说是用多少时间，怎样的浓度，使 NO 产生 cGMP，这类工作总是要有人去做，但这不会是一个最重要的贡献。第四，Support existing idea, “me too” ，这类文章很多，有些人文献看得很多，而且手脚特别快，等你的文章在Science、Nature 上一发表，他马上跟上一篇“me too” ，你会，他也会。举例，EGF 受体吞噬时，需要 dynamin, 已在 Science 杂志上发表，有人马上发表 PDGF 受体也是需要 dynamin，其实 EGF-R 与PDGF-R 虽然受体完全不一样，但都是个酪氨酸酶的受体，这两个受体，你猜猜就可以知道。这种工作可以发表，但不会发表在最好的杂志，