噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊 201414020049摘要摘要 噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻 唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。本文结合近几年文献系统地综述了噻 唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领 域应用研究进展。关键词关键词 噻唑杂环化合物 合成 应用1.合成方法含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究 已成为热点。合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的 药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。大量文献报道了 噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。Ueno1利用 负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代 酰胺缩合得到噻唑类化合物(图 1)。Goff 和 Fernandez2利用缩氨酸联结反应将 4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂 上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与 -卤代酮反应得到 2,4-二取代的噻唑， 最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图 2)。Kodomari 等3报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋 酸铵合成 2-氨基噻唑衍生物。该反应体系的 -溴代酮与负载在二氧化硅上的 硫氰化钾反应得到 -硫氰化酮，-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸 铵应得到 2-氨基噻唑衍生物(图 3)。2 医药领域的研究与应用噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于 临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药 研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消 镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。. 2.1 抗细菌类噻唑化合物抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于 临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌 素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌 株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大 肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康 带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑 类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的 唑等在 抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、 唑等的电子等排体成 为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作 为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布 烯 (9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是 对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻 唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构 噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴 性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌 等细菌菌株的能力优于 一 线 药 物 链 霉 素 (Streptomycin) 和 氨 苄 西 林查尔酮是一类天然存在的药物活性成分, 因具有强的抗菌活性而备受关注. 引 入噻唑环得到的查耳酮衍生物 抗黄色微球菌的活性强于氨苄西林近三倍. 在苯 并噻唑上引入噻唑、噻吩、吡唑等基团有利于增强抗菌活性, 因此设计合成了 一系列含有噻吩、吡唑等活性基团的苯并噻唑类衍生物.其中噻唑化合物 14a 对金黄色酿脓葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC)值为 3.125 mg/m L, 与临床药物 氯霉素(Chlo- ramphenicol)相当. 引入苯基后的 14b 抗金黄色酿脓葡萄球 菌和酿脓链球菌的能力与先锋霉素(Cephalo- sporin)相近. 噻唑啉类化合物以抗 菌谱宽、抗革兰阳性菌活性好而备受青睐, 相关的结构修饰得到重视. 用氯代 噻唑修饰的噻唑啉衍生物 15 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 和大肠杆菌表现出中等的抑制活性, 抗金黄色酿脓葡萄球菌活性则与临床药物 氨苄西林相当。2.2 抗真菌类噻唑化合物真菌感染是临床常见病, 现有临床使用的抗真菌药物较多, 但唑类抗真菌药物 如咪唑类: 噻康唑(Tioconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、硫康唑(Sul- conazole), 三唑类: 氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、特康唑(Terconazole)等 是临床广泛使用的治疗真菌感染的一线药物, 也是抗真菌药物研究与开发成果 最多的领域之一. 近些年来, 类化合物作为抗真菌药物的研发工作也越来越多. 噻唑化合物 15 不仅具有良好的抗细菌活性, 对白色念珠菌的抑制效果也优于 商业药物咪康唑, 显示出宽的抗微生物谱. 利用拼合原理, 将异 唑、吡唑和 噻唑拼接得到的化合物 18a 和 18b 对黑曲霉菌抑制能力与参考药物氟康唑相 当。此外, 噻唑衍生物 19 抗白色念珠菌的能力与临床药物酮康唑相当43. 噻唑 环、噻吩环和吡唑啉环拼接得到的化合物 20 不仅抗细菌活性与氯霉素相当, 对白色念珠菌、光滑假丝酵母菌等真菌的抑制能力也优于一线药物氟康唑, 若 将其结构中的噻唑环替换为噻吩环、咪唑环, 抗菌活性大大降低. 含有噻唑和咪唑基团的吡唑啉类衍生物对黑曲霉菌、白色念珠菌、串珠镰刀菌等真菌菌株 的抑制活性与参考药物制霉菌素(Nystatin)相当, MIC 值在 1420 g/m L 之间 45. 此外, 双噻唑化合物对锤形真菌具有很强的抑制效果, 对树状葡枝霉菌 则具有强的杀菌作用。2.3 抗结核类噻唑化合物结核病是由结核杆菌引起的死亡率较高的感染性 疾 病 , 临 床 上 使 用 的 抗 结 核 药 物 如 利 福 平 Rifampicin) 等数十种药物 , 具有高效的杀菌 活性 . 但是随着耐药菌株频发和临床药物的不良反应如胃肠道反应和肝损害等 导致现有抗结核药物疗效降低、毒副作用大, 临床应用受到限制, 因此亟待开 发新类型的抗结核药物. 以噻唑类化合物为代表的新型抗结核分枝杆菌含氮芳 杂环类化合物得到广泛而又深入的研究48, 噻唑、三唑和 二唑等唑类化合物 具有与分支杆菌细胞壁相似的脂溶系数, 可干扰细胞壁的生成, 抑制菌株的繁 殖. 三唑硫醇类噻唑 24 具有优 良 的 抗 结 核 分 枝 杆 菌 的 能 力 , MIC 值 达 到 8g/m L. 此外, 含 二唑片段的噻唑类衍生物 25 对肺结核菌表现出较强的抗增殖能力, 最低抑制浓度 MIC 值达到 4 g/m L, 有望成为新一代抗结核候选化合物. 基于环丙沙星结构设计合成的含有噻二唑片段结构的喹啉类衍生物显示出良的抗分支结核杆菌的能力, 化合物 26a 和 26b 的最低抑制浓度 MIC 值分别达 到 3.2 和 3.5 mol/L. 以小鼠成纤维细胞为研究对象, 进行体外细胞毒性 实验, 研究结果显示新化合物没有表现出明显的细胞毒性, 半抑制浓度 IC50 值 均大于 1000 mol/L, 具有进一步开发的价值2.4 抗癌类噻唑化合物癌症已成为人类健康的严重威胁之一, 抗癌药物的研发得到广泛的重视, 成为全世界医药研究多的领域之一. 尽管有多种抗癌药物用于临床, 但癌症的频发与多样性以 及抗癌药物的高毒性、低选择性使现有临床药物远不能满足用药需求, 新抗癌 药物的开发仍是药物化学工作者十分紧迫的重要课题. 噻唑类化合物是抗癌药 物研发的重要方向之一. 已有多种噻唑类化合物如帕米格雷(27, Pamicogrel)、 噻唑呋林(28, Tiazofurine)成功用于临床, 在癌症治疗过程中起着重要作用. 近 些年, 噻唑类抗癌研发主要包括 3 个方面: 一是对现有抗癌药物进行结构修 饰, 期望得到副作用低、抗癌效果更好的药物; 二是开发新结构的噻唑类化合 物, 利用计算机技术和拼接原理引入其他药效基团组装成为新型结构的抗癌化 合物, 期望发现活性好的先导化合物, 为抗癌药物的研究与开发开辟新道路; 三是利用噻唑环中的氮硫杂原子和富电子的芳香结构和金属配位形成螯合物得 到抗癌效果理想的超分子药物. 3 农药领域的应用与研究噻唑类化合物作为农药以其优良的除草活性、效的植物生长调控作用以及低毒 的杀菌和杀虫效果在农业领域得到广泛应用, 为促进畜牧业、林业的发展和确 保农作物丰收做出了杰出贡献. 因此, 噻唑类农药的研发得到广泛重视, 已开发出许多高效、对人畜低毒和经济的农药, 如杀菌剂噻呋酰胺(76, Thifluzamide)、噻唑菌胺(77, Ethaboxam)、苯噻菌胺(78, Metsulfovax)和除草剂苯 噻草胺(79, Mefenacet)等. 4 材料领域的应用与研究噻唑环为五元芳杂环结构, 分子内含有富电子的氮硫杂原子和共轭体系, 具有 强的分子内电子转移特性, 这种结构使噻唑类化合物表现出许多独特性能, 在 材料领域有着宽广的潜在应用. 目前, 噻唑类化合物作为新兴有机材料的研究 已涉及到染料、抗腐蚀材料、非线性光学材料、光电材料等多个领域. 4.1 噻唑类化合物作为染料分散染料(Disperse dyes)是一类水溶性较低的非离子型染料, 主要用于人工合 成纤维的染色. 噻唑类化合物作为重氮或偶合组分应用于分散染料具有着色力 强、色泽艳丽、稳定性高、耐牢度与匀染性优良以及耐升华等特点, 主要用于 棉、麻、丝等天然纤维和涤纶、锦纶等合成纤维染色. 噻唑偶氮类分散染料 100 在普通溶液中和应用到三醋酸纤维素时其色调可以在较窄的范围从黄色到 栗色变化, 色泽艳丽, 而且具有非常好的稳定性和颜色强度. 与传统蒽醌类 染料相比较, 新染料具有利用率高、稳定、经济等优点, 且对纤维的着色能力 极好, 具有很强的渗透力和较好的纤维亲和力. 含有安替比林基团的噻唑类偶 氮衍生物作为分散染料显示出良好的与聚酯纤维的亲和能力, 具有牢固、色泽 亮丽、耐酸碱、耐洗涤等优点. 研究结果显示, 在 130 高温条件下聚酯纤 维在质分数 2%的偶氮染料溶液中可以高效地着色, 色泽深且亮丽, 可以从黄色到红紫色呈现出不同颜色的变化; 洗涤、出汗、摩擦、耐光牢度等实验研究 结果显示, 新噻唑染料对聚酯纤维的染色坚牢度发生很小的变化, 且仍呈现出中等至好的 色泽强度. 4.2 噻唑类化合物作为非线性光学材料(NLO) 有机非线性光学材料作为信息材料在光存储、光计算、信息处理以及集 成光学等方面具有潜在的应用, 成为近些年来研究的热点领域之一, 其中噻唑 类化合物因具有较大的共轭体系和非线性极化率而得到广泛关注, 相关研究工 作较多. 噻唑类偶氮化合物 不仅具有高的热稳定性和较好的溶解度, 而且该化 合物的非线性光学活性常数超极化率值为 2.3021027 D, 显示极好 的非线性光学活性, 预示着化合物 102 作为非线性光学材料的生色团在非线 性光学材料领域具有大的开发价值. 此外, 噻唑类偶氮离子化合 103, 在近红 外 700 nm 有强的吸收峰,