第六章 中药新药制备工艺研究 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节，包 括提取、纯化工艺和制剂工艺两部分。 新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质 量研究相结合的制备工艺研究，在得到稳定的 工艺以后，才能制备出质量稳定、能充分发挥 疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临 床及稳定性研究中获得可靠的结果。 工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定 ，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影 响新药的正式投产。第一节 概述一、常用的术语与定义 药物：凡用于治疗、预防及诊断疾病的物质总 称为药物，包括原料药（药材）和药品。一般 可分为天然药物和人工合成药物。 药品：由原料药物经加工制成的具有一定剂型 ，可直接应用的成品。 剂型：根据药物的性质、用药目的和给药途径 ，将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的 形式，称药物剂型，简称剂型。剂型是药物各 种应用形式的统称，如汤剂、颗粒剂、片剂、 胶囊剂等。 制剂：根据药典、部颁标准或其他规定的处方，将原 料药物加工制成具有一定规格的药物制品，称为制剂 。制剂一般指某一个具体的品种，如芩连丸、复方丹 参滴丸、五苓散、小儿清肺口服液、双黄连粉针剂等 。 中成药：指以中药材为原料，在中医药理论指导下， 按经药政部门批准的处方和制法大量生产，有特有名 称并标明功能主治、用法用量和规格，可经医生诊治 后处方配给，也可由患者直接自行购用的药品。 处方：处方是医疗和药剂配制的重要书面文件。医师 对患者治病用药或制备任何药剂的书面文件，均可称 为处方。处方包括法定处方、协定处方、医师处方、 单方、验方和秘方以及经方与古方等种类。二、制备工艺研究的重要性1、制剂是联结中医药之桥梁 通过制剂加工可以达到以下目的： 可以有目的地提取某类有效成份，除去无效 或有毒副作用成份，提高疗效，降低副作用； 降低用药剂量； 控制药物释放速度和释放量。 制剂加工将有效的方药变成具特殊形态和内涵 的药品供临床使用，实现医生临床治病的目的 ，所以说中药制剂是联结中医和中药之桥梁。2、制备工艺研究是中药新药研究的基础和目的(1)中药新药研制过程中，药效、毒理、临床 研究都要求有质量可控、稳定的样品。制备工 艺研究是提供稳定样品的技术基础。(2)制备工艺研究是工业化生产的需要。3、制剂研究是中成药行业产生社会效益和经济 效益的保证中成药行业能否为社会提供更多疗效确切 、性质稳定、安全无害、使用方便的药品，以 保证人民群众的身体健康，很大程度上依赖制 剂研究的速度与水平。第二节 制备工艺研究的特点、原 则和一般程序一、制备工艺研究的特点 制备工艺研究的最终目标是得到一个安全、有 效、稳定、可控并具一定商品性的产品，而影 响制备工艺及其最终产品质量的因素多而复杂 ，包括处方组成、原料质量、提取、纯化工艺 、浓缩、干燥技术、剂型、辅料、制剂工艺等 ，考核一个制备工艺的优劣，不仅考核最终产 品的安全、有效性，同时还要考核原辅料、溶 剂的成本、生产工艺的繁简、最终产品的生产 成本等。 因此，制备工艺研究是一项多方面综合考查的 系统工程。二、制备工艺研究的原则 1、中药制备工艺必须具有中医药学特色研究中药制备工艺，必须在中医药理论指导 下进行，要保存各药的药性，实现君药的特性， 以便达到服务于中医临床的目的。 2、制备工艺必须具有时代特色中药的处方大多来源于古代文献或中医临床 验方，新药研制的目的就是要使传统中药现代化 ，所以新药的制备工艺必须具有时代的特色。因 此，在制备工艺研制过程中应尽量采用新技术、 新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究 水平。三、制备工艺研究的一般程序1、处方筛选药味 各药味之间的用量比例 口服剂量2、剂型选择临床适应性质量稳定性生产可行性剂型有效平销性3、 工 艺 筛 选工艺路线（根据所选剂型、处方、各味 药性质、工厂技术、设备等因素）工 艺 条 件前 处 理制 剂 造 型方法 辅料的种类、用量、用法 造型工艺条件粉碎粉碎药物 粉碎程度 粉碎方法 细粉收率提取提取药物 提取方法 提取需用溶媒的种类、用量 提取工艺条件分离 除杂 浓缩 干燥方法 设备 工艺条件 半成品质量标准及收率5、包装选择6、临床实验用药品的制备工艺（制备方法）7、中试8、生产用制备方法内包装容器的材料、结构、形状、规格标签设计说明书拟订制备临床实验用药及各种考核样品35批以上 考核、修改工艺 配套设备 初步核算成本第三节 剂型筛选一、剂型与药物疗效的关系 1、剂型对中药制剂稳定性的影响 2、剂型对有效成份的溶出和吸收的影响。(1)剂型不同，辅料结构不同，载药形 式不同，释放药物的方式与速度不同，其 起效时间、达峰时间、作用强度有明显的 差别。(2)给药途径不同，吸收速度、起效时 间有明显差别。静脉吸入肌注皮下 直肠或含下口服。二、剂型选择原则 1、根据临床治疗疾病的需要 急性用药宜速，可采用：汤剂、气雾剂、栓剂 、微型灌肠剂、注射剂等； 慢性病用药宜和缓、持久，常用：丸剂、片剂 、内服膏剂、混悬剂或其他长效制剂； 皮肤病病灶在表，多用软膏、硬膏、糊剂、涂 漠剂、洗剂等； 某些腔道疾病，如痔疮、瘘管、阴道炎等可用 栓剂、条剂等。 2、根据药物及其有效成份的性质 3、根据工厂技术水平和生产条件第四节 提取、纯化工艺研究一、粉碎1、确定粉碎药物 原粉入药，所有药物都要进行粉碎；需要 提取药物，一般有一定粉性的根、根茎、 茎木类、皮类需要粉碎，含糖量高的药材 需要切成饮片，全草类可以切碎。2、粉碎程度 原粉入药一般粉碎成140目或180目，有些 需要水飞；提取药材一般粉碎成粗粉（过 10目筛）。3、粉碎方法 (1)干法粉碎： 混合粉碎：对处方中含粘性、油性或动物的皮、 肉、骨等特殊药料的，尚可采用串料、串油、蒸 罐等粉碎技术。 单独粉碎：一般贵重细料、毒性药物、树脂、树 胶类药物、质地坚硬药物、单独提取的药物等需 单独粉碎。 (2)湿法粉碎：包括水飞法和加液研磨法。 (3)低温粉碎：树脂、树胶类药物如乳香、没药等 、糖分、粘液质、胶质含量较高的药物如玉竹、 熟地、牛膝等可采用该法粉碎。 (4)超微粉碎：4、粉碎机械 小型截切式磨粉机： 锤击式粉碎机（榔头机）： 柴田式粉碎机（万能粉碎机）： 万能磨粉机： 球磨机： 羚羊角粉碎机： 流能磨：即气流粉碎机。 超微粉碎机： 在粉碎时，要考察细粉收率，对复方药 物来说尤为重要，因为某些药材出粉率 太低，会导致处方比例的变化，应单独 粉碎。一般根、根茎、茎木类药材要求 出粉率达95以上，全草类、花类药材 要求达到90以上。4、细粉收率二、提取 1、提取药物一般药物均可进行提取，但下列药 物可考虑原粉入药：贵重药物；用 量极少的药物；某些矿物药。2、提取方法： 浸渍法： 煎煮法 渗漉法： 回流提取法： 动态提取法： 动态逆流提取法： 水蒸汽蒸馏： 超临界流体萃取：3、提取需用的溶媒的种类、用量 水溶性和极性较大的成份常用水和不同 浓度的乙醇； 低极性成份可选用丙酮、乙醚、氯仿、 乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。 溶媒用量视不同药材而定，一般根、根 茎、茎木类等比重较大的药材，以水为 溶媒用量为药材量的610倍，全草类、 花类等比重较小的药材，用量为药材量 的812倍。以有机溶剂为溶媒可适当减 少。4、提取工艺条件 必须对提取工艺条件进行筛选，常用正 交试验或均衡设计等试验筛选最佳工艺 ，考察因素包括浸泡时间、溶媒用量、 提取次数、提取时间、提取温度等，可 选择主要因素进行考察。5、固液分离 沉降法： 滤过法：板框压滤法、微孔滤膜滤过 法和超滤法(分子分离滤过法)。 离心分离法：目前常用的有篮式离心 机、蝶片式离心机和高速管式离心机。6、浓缩 蒸发法： 减压浓缩： 薄膜浓缩(离心式、外循环式、强制循 环式等)： 注意在浓缩中要规定温度、时间、测定 比重或总固体量或某指标性成份的含量 。7、精制 溶剂萃取法： 沉淀法： 大孔吸附树脂色谱法： 离子交换树脂色谱法： 聚酰胺色谱法： 葡聚糖凝胶色谱法： 膜分离技术： 超速离心法：8、干燥 烘干法： 真空干燥法： 喷雾干燥法： 冷冻干燥法： 在工艺研究中应考察干燥的方法、温度 及干燥程度。第五节 剂型工艺研究一、常见中成药制剂简介 (一)传统中药制剂 酒剂：系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。 露剂：系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄 明液体制剂。 煎膏剂：又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后， 加炼蜜和糖制成的半固体剂型。 散剂：系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。 丸剂：系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料 制成的球形剂型。) 蜜丸：系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。 水丸：系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药 汁等）为黏合剂制成的丸剂。 糊丸：系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。 蜡丸：系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。 锭剂：系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体 剂型。 茶剂：茶剂系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加 工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。 袋泡茶为新型的茶剂。 曲剂：系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经 发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。 糕剂：系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制 品。 胶剂：系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质 ，浓缩成稠胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。 外用膏：系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以 油、蜡为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分 ；或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀而成的外用 剂型。 黑膏药：系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为 基质，并含有药物或中药材提取物的外用剂型。 白膏药：系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后 与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。 药膏：又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质 为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分。或不 经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀。 丹药：系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼 制成不同结晶形状的无机化合物。 灸剂：系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷 烟状或其他形状，供熏灼穴位等患部的外用剂型。 熨剂：系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合 后装于布袋（或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后 熨患处。 钉剂：系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓 成纺锤形的外用固体制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡 等。 线剂：是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的 外用制剂，利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎 结作用，切断痔核瘘管。 条剂：又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮 纸粘药膏搓捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层 面糊（硬条），再粘附药粉而成。 棒剂：是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或 粘膜，以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。(二)现代中药剂型 合剂：系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂 型。 酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成 的澄清液体剂型。 乳剂：系指将含挥发油或油脂的药材经提油后，加适 当的乳化剂而制成的剂型。 流浸膏：系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后， 蒸去部分溶媒，调整浓度为每1ml相当于原药材1g（除 另有规定外）的液体浸出制剂。 浸膏剂：系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效 成分后，蒸去全部溶媒，浓缩成稠膏状或块、粉状的 浸出制剂。除另有规定外，每1g浸膏相当于原药材2 5g。 糖浆剂：系指含有药物、药材提取物或芳香物质的口服农 蔗糖水溶液。 口服液：系指将中药经提