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6 6 新材料产业 N O . 3 2 0 0 7尽管电纺丝的出现已有半个多世纪, 这项技术的大规模兴起与发展也经历了十几年, 但真正将电纺纤维用于药物的控制释放, 也仅仅是近三四年的事。 从所知的文献, 最早提到采用电纺纤维进行载药是出现在2 0 0 1 年的一项美国专利中 1 ,Ignatious和Baldoni两人用电纺丝纳米纤维设计出分别具有快速、 即时、 延时、 缓慢、 持续及阶段性等不同释药特性的复合药剂。 在该专利中,他们还提到药物在纳米纤维中可能存在四种模式:(1) 载药材料形成纳米纤维, 药物呈颗粒状附在纤维表面;(2) 药物和载药材料都为纳米纤维, 最终产物是两种纤维交错而成;(3) 药物和载药材料混合在一起结合成一种纤维, 它同时含有这两样组分;(4) 承载材料被电纺丝成管状, 将药物颗粒封装在里面。 后两种模式相对较为理想。 不过, 真正有效的纳米纤维载药方式, 只能在研究和实验中进一步确定。纳米纤维与控制释药医学治疗中, 常见的给药方式主要有口服、 注射、 静脉滴注、 植入、 皮肤及黏膜吸收等几种2。 每次给药后,由于人体自身的代谢作用, 药物进入血液便会出现一个 “波峰” 现象, 即药剂成分在血液中的浓度大幅度上升,然后, 在循环系统、 泌尿系统及肝降解等作用下, 大部分药物就会被排出体外, 使得血液中药物浓度降低到初始水平。 这样的给药方式有着明显的缺点, 不但强化药物对细胞的毒害作用,还增大了肝肾系统的负担。 而药物控释 (drug controlled release, 亦称药物缓释) 利用控释材料作为载药体系, 降低了药物在药剂或植入胶囊中的扩散速度, 延长了释放时间, 使得药物在人体内接近恒速释放, 可以在较长时间内维持人体中有效的药物浓度。 无需频繁给药, 即可保持药物的作用效果, 同时避免了药物 “突释” 现象的产生, 增强了治疗效果, 降低了药物的毒副作用。 通过改变载药材料的结构和性能, 还可以调节药物的释放速电纺丝纳米纤维载药与药物的控制释放王波 齐宏旭 胡平清华大学先进材料实验室靶向给药和控制释药一直是药物治疗领域中的重要课题, 自从电纺丝工艺被引入到这一领域中后, 纳米纤维就成了封装药物的理想材料, 它不但能将固体药物以颗粒形式封装入纤维内, 还可以将液体药物以双层纤维或链珠状纤维形式进行封装。 从而有效实现对药物的控制释放。r o n t i e r 前 沿F6 7A d v a n c e d Ma t e r i a l s I n d u s t r y度与释放时间, 实现多种药物的复合释放, 从而真正实现对药物的控制释放。利用静电纺丝制得的高分子纳米纤维, 是一种良好的载药材料。 一方面, 根据病理学界的共识, 药物和封装药物的胶囊尺寸越小, 药物就越容易为人体吸收, 药物和药物载体(如果需要) 的表面积越大, 药物颗粒的分解速度就越快。 纳米纤维的直径尺度可以达到107m以下, 而且具有巨大的表面积, 利用其作为载药材料, 可以使得一些原先难于被人体吸收的药物缓慢地分解释放, 起到治疗效果。 另一方面, 利用可降解或可吸收的高分子材料作为载药基质, 可以将药物以胶囊的形式植入人体的特定部位, 随着药物的释放, 载药材料会通过碳链的水解作用自然降解, 在实现治疗功能的同时, 不给人体造成残留和损害。 此外, 高分子纳米纤维材料还可以保护药物在进入人体过程中不被胃酸和酶类侵蚀降解, 提高了药物的稳定性。 作为纤维形状的药剂,还具有较好的物理强度和加工性能,用静电纺丝技术可以直接将药物加工成膜状、 管状、 层状以及包覆在其他材料外面的覆膜形状, 通过调整加工参数调节纤维的直径与长度, 这样得到的纺丝物可以很方便地进行进一步加工从而得到我们需要的产品。纳米纤维载药的种类与研究尽管对将纳米纤维用于药物控释研究还处于初步阶段, 但纤维类的载体以其具有易加工、 易成型、 适用面广的特点, 正逐渐开始为人们所重视。 目前已经尝试采用纳米纤维进行载药的药品主要包括以下几类:抗肿瘤/ 抗癌类药物该类药物一般用于对肿瘤的定位治疗及癌症手术后的化疗中。 与常规药物相比, 这类药物往往具有较强的细胞毒性, 对药物控制释放的要求更为严格。 从理想角度而言, 我们希望它们的释药能达到如下效果:(1) 药剂在人体环境中较为稳定, 在全部疗程中能将药物的浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间;(2) 能尽可能提高药物的利用效率, 减轻药物给肝肾系统带来的负担;(3) 能让药物尽可能在病灶部位释放, 避免全身性的副作用;(4 ) 减少用药次数, 避免突释现象, 防止因为多次用药而产生药物浓度高峰, 使得药物的治疗过程更加安全。新加坡国立大学的Jingwei Xie和Chi-Hwa Wang两人以PLGA作为药物载体, 制得了载有抗癌药物紫杉醇的载药纤维3, 其直径可以在几十nm到几十微米的范围内调节, 纤维对药物的封装效果超过了90。 DSC检测表明, 药物在纤维中以固态颗粒形式存在。 体外释放实验中, 紫杉醇的有效缓释期长达60天以上。 用MTT进行的细胞毒性测试表明该配方可以用于紫杉醇的商业生产中。在 国 内 , 景 遐 斌 等 人 先 后 对BCNU (1, 3二 (2氯乙基) 1亚硝基脲) , 阿霉素, 以及盐酸阿霉素等几种抗癌药物进行了电纺纤维载药实验4,5, 用到的生物可降解性高分子包括了聚乳酸、 聚己内酯、 聚乙交酯、 聚丙交酯以及它们的无规和嵌段共聚物等, 这些材料在人体内能被酶降解, 不会留下残余影响。 用小鼠进行实验, 发现高分子纤维本身对C6神经胶质瘤细胞并无作用, 而载药的纤维能表现出良好的抗肿瘤活性。 对阿霉素及盐酸阿霉素的实验表明, 药物在纤维中的释放遵循联合扩散机制和酶降解机制, 突释效应明显降低, 从而有效减轻了药物的毒副作用。 对BCNU的实验表明, 电纺纤维载药除了减轻突释效应外, 还能有效避免药物的降解, 对敏感药物在人体内的释放起了良好的保护作用。抗生素类药物电纺丝纳米纤维在对抗生素进行载药时主要有两方面的应用。 一方面,某些药物不溶于水或不易为人体吸收, 而用电纺丝方法制得的载药纤维用静电纺丝技术拼写的“Ca l ”6 8 新材料产业 N O . 3 2 0 0 7r o n t i e r 前 沿F毡, 能有效增大药剂的表面积, 药物便会在自身的扩散作用下随着纤维的降解而缓慢为人体所吸收, 释药时间延长, 释药浓度也变得较为平缓, 这一切都使得药物能充分地为人体所吸收,最大限度地发挥药物的功效。 抗生素也是电纺纤维载药中用得最早的一类。 B r e w s t e r 等人以伊曲康唑(Itraconazole) 为药物样品, 用水溶性的羟丙甲基纤维素为口服给药的纳米纤维材料, 聚氨酯为透皮给药的载药材料对纳米释药体系进行了研究6。伊曲康唑是一类对付念珠菌和霉菌感染很有效的药物, 然而长期以来, 由于其在水中的溶解度极小, 因而应用受到限制, 而电纺纤维载药则极大地扩大了药物颗粒的比表面积和分散性,使得药物的转运和扩散能力增强, 从而很好地弥补了这个缺点。另一方面, 封装有药物的纳米纤维, 更广泛地应用在药物的局部释放和伤口护理中, 尤其是作为手术后的纱布以防止创面粘连和伤口感染。Geer t Verr eck等人用伊曲康唑( I t r a c o n a z o l e ) 和 酮 色 林(Ketanserin) 作为药物样品, 用非生物降解性的嵌段聚氨酯 (PU) 对非水溶性的载药体系进行了研究7。 他们在实验中观察到, 当载药量较低时, 伊曲康唑在纳米纤维中的释放与经历时间的平方根呈线性关系, 动力学过程为Fickion型, 并不出现突释现象。 此外, 他们还观察到伊曲康唑出现一个双相释放的现象, 其中有两个连续的线性组分。 Kwangsok等人用电纺丝聚 (乳酸共乙二醇)(PLGA) 纳米支架对亲水性抗生素药物美福仙(Mefoxin, 亦称头孢西丁钠) 成功进行了共混和缓释实验8。 在长满金黄色葡萄球菌的培养皿中, 载药纤维释放出的药物使得超过90的菌株消失, 杀菌效果非常明显。 这类纤维将无纺布纳米纤维的机械性能与它们在抗生素药物释放方面的效能相结合, 在生物医学上具有良好的前景。El-Refaie Kenawy等人用聚乳酸 (PLA) , 聚 (乙烯共醋酸乙烯)(PEVA) 以及这两者50:50的共混物制成了载有盐酸四环素的电纺丝纤维毡, 然后用紫外可见光谱检测了药物释放的情况9。 结果表明, 电纺纤维毡的释药效果明显优于同样的流延膜, 而电纺材料的多样性将使得这项技术在控制释放领域中具有广泛的应用价值。 中科院广州化学所的人吴晓辉等人则纺得了含有四环素成分的乙基纤维素纤维10, 用紫外可见光谱检测纤维在水中的释放曲线, 发现电纺载药纤维有良好的药物缓释作用,纤维在水中的释药时间比单纯四环素要延长几十倍到近100倍, 释放的速率也很平缓, 可以有效地避免血液中药物浓度 “峰谷” 的出现, 此外他们还发现, 纤维的平均直径和四环素在纤维中的含量都会对四环素的释放曲线产生影响, 平均直径大的纤维的四环素的释放曲线增长的更为平稳, 四环素含量高的其释放浓度高。值得一提的是, Milsted等人用一种环芳配位的一价银咪唑同碳二羟基配 合 物( 标 定 代 号 为 ),Ag2C36N10O42+2(x)-(此处xOH-或CO32-) 进行电纺丝加工, 制得了载药的超细纤维毡11。 他们做了一组对比实验, 在含银量相同的情况下, 纺丝后的杀菌效率能提高十六倍之多,能有效将培养皿中的金黄色葡萄球菌尽数杀灭, 此外对埃希氏大肠杆菌、 绿脓杆菌、 白假丝念珠菌、 黑曲霉菌和酵母菌都有杀灭效果。 此外, 络合物释放银离子的速率缓慢而平稳, 能在相当长的一段时间内保持应有的杀菌效率。生物活性因子肝磷脂是这个方向比较有代表性的一类。 Emma Luong-Van等人在用高分辨透射电镜观察到的静电纺丝纳米纤维6 9A d v a n c e d Ma t e r i a l s I n d u s t r y他们的文章中提到, 让肝磷脂在人造血管外壁释放, 可以抑制血管平滑肌细胞 (VSMC) 的生长, 防止其造成植入栓塞与失败12。 他们用8%w/v的PCL在7 3的二氯甲烷 甲醇混合溶液中纺得表面平滑没有珠状物的纤维,然后进行体外释放实验, 经过14天, 约有一半的肝磷脂以控制释放的形式从纤维中释放了出来, 很好地抑制了血管平滑肌细胞的生长, 且对巨噬细胞不产生突释效应。 事实证明, 电纺纤维不仅可以单独用于控制释药, 还可以用作组织工程中的生物模板, 释放生长因子以辅助细胞的生长。 CherlyL.Casper等人分别用PEO和PLGA纺得了载有肝磷脂的纤维13。 对肝磷脂的苯甲胺蓝测试表明, 肝磷脂在膜中的含量为每微克3.585g。 它在膜中的释放可以保持14天。 用这类纤维制成的支架可以在组织治愈和修复中长期稳定地释放生长因子, 直至组织器官完全康复。基因治疗Y. K. Luu等人用聚 (乳酸共乙二醇)(PLGA) 的无规共聚物和聚 (D,L乳酸) 聚 (乙二醇)(PLAPEG) 块状共聚物这两者制得了载有质粒DNA的电纺纤维复合支架14。在近20天的实验中, 支架一直保持了对DNA的释放。 释放出的药物含量接近于DNA最初载药量的68%80%。实验结果表明, DNA从电纺丝支架中释放后依然保持完整, 能进行细胞转染, 并成功地在半乳糖苷酶中进行编码。 拉力测试的结果表明, 电纺纤维支架的机械性能接近于肌肤和软骨中的相应结构。 他们的工作首次证明了电纺纤维可以被用于基因治疗, 释放出的基因完好保持了细胞穿透性和生物活性, 因而可以用于引导组织修复和器官再生。其他Hongliang Jiang等人
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