慢阻肺个体化药物治疗 临床研究与探索 内 容 慢阻肺管理中的主要问题 慢阻肺应该早期开始治疗 早期治疗的药物选择研究 高风险患者个体化治疗探索 慢阻肺的临床经过 中国慢阻肺患者中， 轻中度患者最多 轻度, 24%轻度, 24%中度, 46%中度, 46%重度, 21%重度, 21%极重度, 5%极重度, 5%Nanshan Zhong et al. AJRCCM 2007 中国慢阻肺管理 存在的主要问题 就诊滞后： 轻中度气流受限患者对疾病早期表现认识不足，通常只有当症状已经十分严重甚至已经发生急性加重时才会就诊 诊断不足： 肺功能仪使用不足，仅有不到1/3的诊断是借助肺功能仪测定做出 治疗不规范： 相当医师的治疗方案和建议常常与GOLD指南的规范化防治相悖 患者自我管理差： 对病情的重视和管理相对较差，用药依从性极差 早期诊治干预不足和治疗不规范 是中国慢阻肺管理中存在的主要问题 Fang X, et al. Chest. 2011;139(4):920-9. 内 容 慢阻肺管理中的主要问题 慢阻肺应该早期开始治疗 早期治疗的药物选择研究 高风险患者个体化治疗探索 越是“轻度”慢阻肺， FEV1下降越快 0 20 40 60 80 69 47 EUROSCOP UPLIFT stage II 49 47 ISOLDE (II-III) 59 55 UPLIFT III UPLIFT IV 38 23 Stage I Stage II or II 171: 972-977 慢阻肺中度气流受限患 者已出现活动能力下降 Troosters T, et al. Respir Med. 2010; 104(7): 10051011. 每日平均行走步数 中度身体活动强度时的运动时间 行走步数/天 运动时间 (min/天) 对照组 对照组 * 与对照组比较存在显著线性趋势差异；事后分析显示，中度及以上 慢阻肺患者的身体活动能力与对照组相比显著下降 一项多中心、对照研究，采用多传感器臂部装置测定受试者的日常身体活动，并记录每日的平均 行走步数，以及进行轻度和中度强度身体活动的时间。旨在调查慢阻肺患者(n=70，其中轻度=9、 中度=28、重度=23、极重度=10)与对照人群(n=30)的日常身体活动差异。 慢阻肺气流受限程度与呼 吸困难和生活质量下降 预后预后 气流受限程度气流受限程度(GOLD分级）分级） 轻度轻度 中度中度 重度重度 极重度极重度 mMRC 评分评分 1.2 + 1.3 2.4 + 1.4 2.9 + 1.4 3.9 + 1.0 SGRQ 评分评分 38.2 + 19.4 41.1 + 18.3 49.9 + 18.6 58.5 + 18.2 Gennimata SA, et al. COPD. 2010;7(4):269-75. Jones PW, et al. Prim Care Respir J. 2012;21(3):329-36. 慢阻肺气流受限程度 与急性加重风险 气流受限程度 急性加重发生率/年 基于事件所定义的 基于症状所定义的 轻度 0.82 (0.46-1.49) 1.15 (0.67-2.07) 中度 1.17 (0.93-1.50) 1.44 (1.14-1.87) 重度 1.61 (1.51-2.94) 1.76 (1.70-1.88) 极重度 2.10 (1.51-2.94) 2.09 (1.57-2.82) Hoogendoorn M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010; 5:435-44. 慢阻肺应何时开始治疗？ Hansel TT, et al. Lancet 2009; 374: 74455. 太晚太晚 ! 开始药物治疗开始药物治疗? 小 结 GOLD 2009 指出：早期治疗干预能预防或延缓气 流受限的发生，或延缓气流受限的进展 慢阻肺中度气流受限管理在疾病优化治疗中的重要 地位 中度气流受限患者的肺功能下降速率更快 中度气流受限患者已有明显症状和生活质量下降 中度气流受限患者的急性加重风险相对较低 ( LABA Donohue J et al: Chest 2002 噻托溴铵减轻慢性气道 粘液分泌过度患者的症状 Saito Y et al. Intern Med 2008; 47: 585-591 一项为期1年的双盲、随机对照研究，比较了噻托溴铵与沙美特罗对预防中度或重度急性加重的疗效 该亚组分析观察噻托溴铵与沙美特罗对预防中度和初治慢阻肺患者急性加重的疗效 研究终点：距首次慢阻肺急性加重的时间（主要终点）和急性加重发生率 研究随机纳入7376例患者，中度气流受限患者3614例 (噻托溴铵组1781例; 沙美特罗组 1833) Vogelmeier C, et al. Respiratory Medicine. 2013; 107: 75-83. POET-COPD中度 气流受限患者的亚组研究 噻托溴铵 vs 沙美特罗显著延长中度气流受限患者 距首次急性加重的时间和距首次急性加重住院的时间 12% 风险降低 风险比 HR = 0.88 (95% CI, 0.79 - 0.99) P = 0.028 首次发生急性加重的估计概率 首次发生急性加重住院的估计概率 34% 风险降低 风险比 HR = 0.66 (95% CI, 0.48-0.91) P = 0.012 噻托溴铵组 沙美特罗组 慢阻肺急性加重估计发生率 慢阻肺急性加重住院估计发生率 噻托溴铵组 沙美特罗组 时间 (天) 时间 (天) Vogelmeier C, et al. Respiratory Medicine. 2013; 107: 75-83. POET-COPD研究结论 对于中度气流受限患者，噻托溴铵 vs 沙美特罗： 显著降低急性加重风险 显著延长距首次急性加重的时间 显著降低慢阻肺急性加重发生率 显著降低急性加重住院风险 显著降低急性加重住院发生率 显著延长距首次急性加重住院的时间 总体严重不良事件发生率相似 21 噻托溴铵可作为中度气流受限患者长期治疗的首选用药 Vogelmeier C, et al. Respiratory Medicine. 2013; 107: 75-83. 内 容 慢阻肺管理中的主要问题 慢阻肺应该早期开始治疗 早期治疗的药物选择研究 高风险患者个体化治疗探索 GOLD 2014推荐 患者 首选 可选 其他可选 A SAMA或SABA LAMA或LABA 或SABA+SAMA 茶碱 B LAMA或LABA LAMA+LABA 茶碱 SABA+（或） SAMA C LAMA 或ICS+LABA LAMA+LABA 或LAMA+PDE4抑制剂 或LABA+PDE4抑制剂 茶碱 SABA+（或） SAMA D LAMA 和/或ICS+LABA LAMA+LABA+ICS 或ICS+LABA+PDE4抑制剂 或LAMA+LABA 或LAMA+PDE4抑制剂 茶碱 SABA+（或）SAMA 羧甲司坦 GOLD 2014 高风险C/D组患者的 药物治疗如何选择？ GOLD2014 “每一种药物治疗方案需因人而异，根据疾病的严“每一种药物治疗方案需因人而异，根据疾病的严重程度，急性加重风险、合并症、药物是否能获重程度，急性加重风险、合并症、药物是否能获得，以及患者对治疗的反应综合考虑。”得，以及患者对治疗的反应综合考虑。” 慢阻肺疾病的进展 呼吸困难呼吸困难 急性加重急性加重 死亡死亡 慢阻肺的临床表型 塌陷肺泡塌陷肺泡 气道狭窄气道狭窄 黏液分泌黏液分泌 气道炎症气道炎症 胀大胀大/ /闭闭 塞的肺泡塞的肺泡 阻塞的阻塞的 空气空气 塌陷的塌陷的 支气管支气管 临床特征临床特征 咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰 临床表现与中性粒临床表现与中性粒 细胞浸润正相关细胞浸润正相关 慢支炎表型慢支炎表型 临床特征临床特征 过度充气、喘息过度充气、喘息 临床表现不与中性临床表现不与中性 粒细胞浸润正相关粒细胞浸润正相关 肺气肿表型肺气肿表型 Barnes PJ. Eur Respir J 2003; 22: 672688 慢阻肺不同临床表型比例 肺气肿表型患者比其他患者表现更差的肺功能和更严重的呼吸困难 Izquierdo-Alonso JL, et al. Respir Med. 2013;107(5):724-31. 一项纳入了331例慢阻肺患者，采用影像学、肺功能检查、标准化临床问卷调查将患者分 为3个表型，肺气肿表型、慢性支气管炎表型和合并哮喘表型，旨在研究不同表型的发病率 和临床特点 肺气肿表型：呼吸困难为主，无或少咳嗽、咯痰 风险 （GOLD气流受限分级） 4 3 2 1 2 1 0 风险 （急性加重史） 首选 LAMA 或 ICS+LABA C 首选 LAMA 和/或 ICS+LABA D 次选 LAMA 或 LABA或SAMA+SABA 首选 LAMA 或 LABA B A Prim Care Respir J 2013;22(1):117-121 症状 （mMRC或CAT评分） mMRC 0-1 mMRC 2 CAT 10 CAT 10 慢支炎表型：显著的咳嗽、咯痰，伴呼吸困难 风险 （GOLD气流受限分级） 4 3 2 1 2 1 0 mMRC 0-1 mMRC 2 CAT 10 CAT 10 风险 （急性加重史） 症状 （mMRC或CAT评分） 首选 ICS+LABA 或 LAMA C 首选 ICS+LABA 和/或 LAMA D 次选 LAMA 或 LABA或SAMA+SABA 首选 LAMA 或 LABA B A Prim Care Respir J 2013;22(1):117-121 慢阻肺如何联合用药？ 症状及呼吸困难加重 Start Step 2 Step 3 LAMA LAMA 加加LABA LAMA 加加LABA 加加ICS 西班牙呼吸病学会 慢阻肺联合用药推荐 肺气肿表型 LAMA+LABA+ICS 西班牙呼吸病学会 慢阻肺联合用药推荐 慢支炎表型 慢阻肺药物治疗 如何个体化？ 综合评估是个体化治疗的基础 长效支扩剂是慢阻肺治疗的核心 LAMA是治疗的基石 早期治疗LAMA比LABA更优 高风险患者治疗应循证和个体化 谢 谢