第 1 页/共 27 页 药品审评中心技术审评报告药品审评中心技术审评报告 JXHS1500058 Gilead Sciences Inc 20168 第 2 页/共 27 页 目目 录录 一、概述一、概述 .3 二、审评经过二、审评经过 .5 三、药学专业审评意见三、药学专业审评意见 .6 四、药理毒理专业审评意见四、药理毒理专业审评意见 .6 五、临床专业审评意见五、临床专业审评意见 . 10 六、综合评价六、综合评价 . 20 七、说明书和标签审核意见七、说明书和标签审核意见 . 27 八、审评结论八、审评结论 . 27 第 3 页/共 27 页 一、一、概述概述 本品为恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯、盐酸利匹韦林三方的复方制剂，每片含 200mg 恩曲他滨、27.5mg 盐酸利匹韦林（相当于 25mg 利匹韦林）和 300mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯 （FTC/RPV/TDF） ， 由Gilead Sciences Inc持证，Patheon Inc.- Janssen CilagSpA 生产，2011 年获 FDA 批准上市，商品名“COMPLERA（EVIPLERA）” 活性成份：恩曲他滨 化学名称：5-氟-1-(2R,5S)-2-羟甲基-1,3-氧硫环-5 酰胞嘧啶 化学结构式： 分子式：C8H10FN3O3S 分子量：247.24 活性成份：盐酸利匹韦林 化学名称：4-4-4-(E)-2 氰基乙烯基-2,6-二甲基苯基氨基-2 嘧啶基氨基苄腈盐酸盐 第 4 页/共 27 页 化学结构式： 分子式：C22 H18 N6HCl 分子量：402.88（366.42 + 36.46） 活性成份：富马酸替诺福韦酯 化学名称： (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐（1:1） 化学结构式： 分子式：C23H34N5O14P 分子量：635.52 恩曲他滨（FTC，Emtricitabine）和富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF， TenofovirDisoproxilFumarate） 均为 Gilead Science公司开发的核苷类逆转录酶抑制剂。恩曲他滨 2003 年 7 月首先获准在美国上市，上市剂型为胶囊剂，规格为 200mg。第 5 页/共 27 页 富马酸替诺福韦二吡呋酯于 2001 年 10 月获得美国 FDA 的快速批准，2006 年 3 月获传统批准，剂型为片剂，规格为300mg。 盐酸利匹韦林（TMC278，Rilpivirine Hydrochloride）是由强生集团 Tibotec 公司研发的新一代的非核苷类逆转录酶抑制剂，剂型为片剂，规格为 25mg（以利匹韦林计） 。2011年 5 月，美国 FDA 批准其上市。 目前美国、欧盟及中国均已批准恩曲他滨（国内上市的恩曲他滨非原研，2005 年上市） 、盐酸利匹韦林（2012 年原研进口）和富马酸替诺福韦酯（2008 年原研进口）单方制剂上市，适应症均为与其他抗逆转录病毒药物联用治疗 HIV-1感染。 Gilead Sciences Inc 开发的恩曲他滨替诺福韦片， 每片含恩曲他滨 200mg、富马酸替诺福韦二吡呋酯 300mg；2004 年8 月获 FDA 批准上市，2005 年 2 月获 EMA 批准上市，2012年获准进口中国，用于治疗 HIV-1 感染。 二、二、审评经过审评经过 本品按照药品注册管理办法注册分类 3.2 由西安杨森制药有限公司代理申请进口注册，同时申请减免临床试验，受理号为 JXHL1300311。 2014 年， 根据 药品注册管理办法 ，按照局领导要求以及此前食药监纪201417 号纪要精神，对第 6 页/共 27 页 申报临床同时又减免临床的新药申请， 严格执行 “两报两批”的程序，批准本品豁免进口注册临床试验。2015 年 2 月 13日申请人获得 CFDA 的审评意见通知单（批件号为2015L00384） ，同意本品豁免进口注册临床试验。此次申请进口上市。 本品受理日期为 2015 年 5 月 22 日， 中心承办日期 2015年 5 月 29 日。因本品属 HIV 治疗药，药审中心加快审评。 三、三、药学专业审评意见药学专业审评意见 （涉及商业秘密，本处省略报告约 3000 字） 。 四、四、药理毒理专业审评意见药理毒理专业审评意见 恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯复方片剂为一种全新的复方。其中恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯是目前国际治疗指南中初始治疗抗逆转录病毒方案中 NRTI/NtRTI 骨架的首选药物，同时利匹韦林是安全性高于依非韦伦的新一代NNRTI。提供的药理毒理研究资料显示，本品中三种主药组方后有增效作用，无药代动力学相互作用，毒性未见增加。综合申请人提供的药理毒理研究资料及本品国外临床试验情况及上市情况，可以提示本复方在拟定适用人群的的安全性和有效性。 在体外和体内试验中，HIV-1 NNRTI（非核苷类逆转录酶抑制剂） 、RPV 和 NRTI（核苷类逆转录酶抑制剂） 、FTC第 7 页/共 27 页 和 TFV（替诺福韦）对野生型和许多耐药性 HIV-1 病毒株具有强效抗逆转录病毒活性。 FTC、 RPV 和 TFV 在双药联用试验中表现出叠加至协同的抗 HIV-1 活性，在三药联用试验表现出协同的抗 HIV-1 活性。由于在逆转录过程中，FTC 和TFV 的活性代谢物与不同的天然底物竞争嵌入至病毒 DNA中， 故预计会存在叠加的抗逆转录病毒活性。 预计 RPV 也会产生叠加活性，因为它与 RT 上不同的结合袋结合而抑制逆转录。FTC/RPV/TFV 复方制剂的中度协同抗-HIV-1 活性提示这些药物在细胞内的抗 HIV 活性具有明显的增效作用。 通过体外数据、犬药代动力学研究和临床经验，预计FTC、 RPV 和 TDF 之间无药代动力学相互作用。 在安全药理学研究中， 恩曲他滨和 TDF 对重要器官系统几乎无影响。 利匹韦林可能导致 QT 延长， 该影响已在健康受试者的完全 QT研究中得到证实。认为在 25 mg RPV 剂量水平所观察到的QTcF 变化无临床相关性，预计该复方产品不会加剧 RPV 单独使用时所观察到的心血管影响。认为没有必要使用FTC/RPV/TDF 复方制剂开展其它的安全药理学研究。 NRTI 均存在一类线粒体毒性，但是，在长期毒性研究中，FTC 和 TDF 引发线粒体毒性的可能性较低。对人聚合酶抑制活性的体外评估表明， RPV 引发线粒体毒性的可能性较低。但是，由于线粒体毒性与 NNRTI 的相关性通常低于 NRTI， 且预计 PRV 不会显著增加 FTC 或 TFV 的暴露量，第 8 页/共 27 页 故加剧线粒体毒性的可能性较低。 在高于临床暴露量许多倍的水平下（小鼠为 168 倍，猴为 26 倍） ， FTC长期动物研究中所观察到的唯一毒性为轻度、可逆性贫血 （小鼠） 和红细胞计数轻微降低/MCH 升高 （猴） ，这些血液学发现与临床用药无关。 RPV 给药后的主要毒性靶器官为肾上腺和相关的类固醇生物合成（小鼠、大鼠、犬和食蟹猴） 、肝脏(小鼠、大鼠和犬)、甲状腺和垂体腺(大鼠)、肾脏(小鼠、犬)、雄性和雌性生殖器官(犬)、血液学系统(小鼠、大鼠和犬)和凝血系统(大鼠)。总体而言，这些影响均可逆。对肝脏、肾脏、血液学系统和凝血系统的影响为轻度，且出现于较高剂量和暴露水平。TDF 给药后的主要毒性靶器官为肾脏（巨核、肾小管退化） 、骨骼和 GI 道（啮齿动物） 。由于在小鼠和犬中， 仅在高剂量组观察到 RPV 对肾脏的影响，且 RPV 和 TDF 的排泄途径不同，故预计肾脏毒性并非为本复方值得关注的问题。由于不太可能存在药代动力学相互作用，且靶器官特征不同，故本复方给药不太可能加剧单个药物的已知毒性。 在 3 种化合物中， 仅 TDF 在遗传毒性研究中存在阳性结果（小鼠淋巴瘤细胞试验和 UDS 试验） 。小鼠淋巴瘤细胞试验中，FTC 和 TDF 复方制剂并未进一步加剧 TDF 的遗传毒性。在长期致癌性研究中，替诺福韦 DF 并无显著影响。利匹韦林无直接 DNA 相关影响，对小鼠和大鼠肝脏以及大鼠第 9 页/共 27 页 甲状腺表观遗传致癌性影响与人体无相关性。 在生殖和发育毒性研究中，恩曲他滨、RPV 和 TDF 无显著性不良影响，预期 3 种组分的复方制剂不会存在不同于单个药物的生殖毒性特征。 预计 FTC/RPV/TD 复方制剂不会产生任何新的代谢物。已经合格界定了单个原料药和 Truvada (FTC/TDF)中存在的所有杂质。FTC/RPV/TDF 片剂中不存在需要合格界定的独特杂质或降解产物。 预计 FTV、RPV 和 TDF 复方制剂不会加剧已知毒性或导致新的毒性。恩曲他滨的临床安全性已经确定，未见显著毒性。 临床前所观察到的可能与 PRV 相关的毒性 （但在迄今为止的临床研究中未见）包括对肾上腺系统的影响以及相关17-OH 黄体酮和皮质醇水平变化、肝脏毒性和甲状腺毒性。TDF 的已知临床毒性为肾脏和骨毒性。 依照 CHMP 关于固定复方药品非临床开发的指导原则(EMEA/CHMP/SWP/258498/2005，2008 年 1 月)，未用复方制剂开展非临床安全性研究。 根据非临床研究中的发现，与 FTC、RPV 或 TDF 相关的关键安全性考虑事项包括：(1) 因 TDF 长期给药导致骨损失的可能性，(2) 因 TDF 导致肾脏毒性的可能性，尤其是与其它已经证明可导致肾毒性药物同时使用，以及肾功能不全患者的用药，(3)肝功能不全患者的用药，(4)妊娠和哺乳期间第 10 页/共 27 页 用药，(5)线粒体毒性的可能性，(6)致癌性和(7)因 RPV 导致QT 延长的可能性。 对于 RPV 还应该考虑以下内容： (1) RPV是 CYP3A 的底物，因此，该家族同工酶的强效抑制剂或诱导剂可能会改变 RPV 的血浆浓度及其治疗效果，(2) RPV 与血浆蛋白结合率超过 99%，主要与白蛋白结合，以及(3)主要经粪便排泄（人体中尿液清除低于剂量的 1%） 。建议在说明书中纳入上述考虑。 五、五、临床专业审评意见临床专业审评意见 本品在初次申报进口临床时，已经过临床专业评价，同意豁免进口注册临床试验。初次审评意见如下： 1. 适应症背景 （1）艾滋病定义及流行病学 本品申报的适应症为“作为一个完整方案治疗HIV-1 RNA水平100,000拷贝/mL的初治成人患者的HIV-1感染。 ” 艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），由 HIV 引起的一种传染病,其特征为 HIV 特异性侵犯 CD4+ T 淋巴细胞， 使机体细胞免疫功能受损致免疫功能低下，临床表现为各种机会性感染和肿瘤。 未