2013 WCLC 晚期NSCLC 最新治疗进展内容l 化疗新进展 晚期NSCLC确诊后：等待观察？立刻化疗？ 二线EGFR状态野生型/未知患者：化疗？靶向？ 老年局部晚期患者放疗基础上增加化疗是否有获益？l 靶向新进展 驱动基因指导下的靶向治疗能否延长患者OS？ 同步放化疗联合靶向治疗能否延长患者OS？ 靶向新药的探索对晚期NSCLC“观察并等待”模式的评估Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.研究方法l 对加拿大不列颠哥伦比亚省癌症登记进行回顾性分析l 入组人群为2009年1月1日至12月31日年龄18岁的晚期 NSCLC患者l 相关定义：立即化疗(Immediate Chemotherapy, ICT)：根据医生建议开始化疗8周观察并等待治疗(Watch and Wait Chemotherapy, WWT)：据开始化疗的观察时间8周观察并等待-错失治疗(Watch and Wait Missed-Chemo, WWM) ：因观察并等待而在死亡前错失化疗机会OS：从诊断到死亡的时间Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.研究结果Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.根据不同治疗策略的生存时间Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.结论：近50%“等待并观察”的患者未能接受后续化疗；错失化疗的患者风险比为2.2， 应尽可能让患者接受立即化疗Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.TFINE不同剂量多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC后以 多西他赛单药维持治疗：TFINE研究设计l中国15家中心、378例(R1)、179例(R2)患者参与Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044. 组织学/细胞学 确诊为初治的 晚期NSCLC 18-75岁 PS 0-1顺铂：75mg/m2 多西他赛：75mg/m2 顺铂：75mg/m2 多西他赛：60mg/m2 共4个周期R2 2:1最佳支持治疗 (BSC)多西他赛 60mg/m2最多6个周期N=378N=179 (47.4%)DCRR1 1:1R1 分层: 肿瘤分期(IIIb vs. IV) 病理学 (鳞癌 vs. 非鳞癌) ECOG PS评分 (0 vs. 1) 性别 (男 vs. 女)R2 分层: 一线治疗疗效 (CR/PR vs. SD) 多西他赛剂量 (60 vs. 75)主要终点：第二次随机后PFS次要终点：ORR、TTP、OS、毒性 探索性终点：检测外周静脉血中CYPA4(细胞色素P450) 基因型的多态性，探索其对安全性/疗效指示作用TFINE：基线特征 (维持治疗阶段)多西他赛 60mg/m2 (n,%) (n=118)BSC (n,%) (n=61)年龄 (岁)55 (33, 71)57 (39, 75)性别 男 73 (61.9)40 (65.6)女45 (38.1)21 (34.4)疾病分期 IIIB14 (11.9)16 (26.2)IV104 (86.1)45 (73.8)吸烟状态 吸烟62 (52.5)33 (54.1)不吸烟56 (47.5)28 (45.9)ECOG PS 041 (34.7)18 (29.5)177 (65.3)43 (70.5)组织学 鳞癌35 (29.7)17 (27.9)腺癌78 (66.1)40 (65.8)大细胞癌1 (0.8)0其他4 (3.4)4 (6.6)Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.TFINE：OS (维持治疗阶段)Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.多西他赛：中位14.1 (95%CI: 11.3, 17.7)个月 BSC：中位14.1 (95%CI: 9.3, 19.4)个月1.000.750.500.250.00 0510152025303540时间 (月)HR=0.95; P=0.77OSTFINE：不同临床特征的OS分析BSC多西他赛 60mg/m2 Log-rank P值HR (95%CI)性别 男 11.814.30.510.85 (0.53, 1.36)女17.2 14.00.711.13 (0.60, 2.13)疾病分期 IIIB1.711.30.611.24 (0.53, 2.89)IV16.2 14.40.730.93 (0.60, 1.43)吸烟状态 不吸烟17.211.60.461.24 (0.70, 2.17)吸烟10.514.30.220.73 (0.44, 1.21)ECOG PS 019.414.50.781.11 (0.53, 2.33)112.713.60.660.91 (0.58, 1.41）组织学 鳞癌10.512.40.891.05 (0.52, 2.14)腺癌12.714.50.320.79 (0.50, 1.26)其他32.816.50.273.35 (0.35, 32.4)Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.TFINE：后续治疗n, (%)BSC多西他赛 60mg/m2 接受后续治疗35 (57.4%)56 (45.5%)后续治疗情况EGFR-TKI15 (24.6%)27 (22.0%)培美曲塞13 (21.3%)20 (16.3%)吉西他滨6 (9.8%)22 (17.9%)长春瑞滨7 (11.5%)13 (10.6%)紫杉醇4 (6.6%)3 (2.4%)多西他赛2 (3.3%)5 (4.1%)蛋白结合型紫杉醇1 (1.6%)0 (0.0%)ALK抑制剂0 (0.0%)2 (1.6%)其他7 (11.5%)6 (4.9%)Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.TFINE：药物基因组学分析l CYP3A5*3C(6986 AG/GG)表型与更差的PFS相关l ABCB1:2677GG基因表型的中性粒细胞减少发生率更低l 两者均与OS无关Lu S, et al. 2013 WCLC P3.10-044.结论：尽管多西他赛60mg/mg2维持治疗较BSC未显著改善OS，但我们的发现提示多西他赛60mg/m2维持治疗具有良好的耐受性，可为某些晚期NSCLC患者带来获益CTONG 0806CTONG 0806：比较吉非替尼与培美曲塞二线治疗 EGFR野生型晚期非鳞NSCLC的II期研究最终结果研究背景l EGFR突变是EGFR-TKI一线治疗NSCLC最重要的预测生物标志物l INTEREST研究中，无论EGFR突变状态如何，化疗与EGFR-TKI的 中位PFS和OS均相似，EGFR-TKI被全球指南推荐为二线治疗的选择l 我们开展这项研究以探索培美曲塞与吉非替尼二线治疗无EGFR突变 的晚期非鳞NSCLC患者的疗效 (NCT00891579)这是一项多中心、随机、对照、开放、II期研究Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.CTONG 0806：研究设计l主要研究终点：无进展生存时间(PFS)l次要研究终点4个月无进展生存率和6个月无进展生存率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(采用FACT-L问卷)安全性临床指标与生物标志物(如EGFR/KRAS)之间关系的评价培美曲塞，500mg/m2, iv, d1,同时补充维生素和 地塞米松,每3周重复 局部晚期/转移性 NSCLC非鳞癌患者 既往接受过一种含铂 方案姑息性化疗 EGFR18-21外显子 无突变进展吉非替尼，口服， 250mg/d进展Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.假设：目标样本量计算为150例， 依据是假设培美曲塞组的PFS优 于吉非替尼组 (3.1个月 vs. 1.8个 月)，HR=0.7; =0.5; =0.80CTONG 0806：PFS (主要终点)Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.研究者评估独立监督委员会评估0102030400204060801000515202502040608010010培美曲塞 (n=76)：中位4.8个月 吉非替尼 (n=81)：中位1.6个月 HR=0.54 95CI: 0.40-0.75 P0.001培美曲塞 (n=76)：中位5.6个月 吉非替尼 (n=81)：中位1.7个月 HR=0.53 95CI: 0.38-0.75 P0.001时间 (月)时间 (月)PFS (%)PFS (%)CTONG 0806：次要终点研究者评估培美曲塞吉非替尼P值4个月PFS (%)59.033.00.0016个月PFS (%)43.023.00.001ORR (%)13.213.60.938DCR (%)60.529.60.001独立评估委员会培美曲塞吉非替尼P值4个月PFS (%)62.037.00.0016个月PFS (%)48.027.00.001ORR (%)14.512.30.695DCR (%)61.930.80.001Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.CTONG 0806：OSl 培美曲塞组的中位OS有优于吉非替尼组的趋势Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.0204060801000510152025培美曲塞 (n=76)：中位12.4个月 吉非替尼 (n=81)：中位9.6个月 HR=0.72 95CI: 0.49-1.04 P=0.077时间 (月)OS (%)CTONG 0806：安全性Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.所有级别 不良事件培美曲塞 (n=76)吉非替尼 (n=81)P值AST19 (25.0)11 (13.6)0.069ALT17 (22.4)7 (8.6)0.017乏力23 (30.3)8 (9.9)0.001贫血29 (38.2)16 (19.8)0.011腹泻6 (7.9)19 (23.5)0.008皮疹14 (18.4)34 (42.0)0.001发热8 (10.5)10 (12.3)0.721咳嗽19 (25.0)20 (24.7)0.964呼吸困难13 (17.1)8 (9.9)0.184厌食18 (23.7)10 (12.3)0.064低蛋白血症11 (14.5)9 (11.1)0.528恶心13 (17.1)6 (7.4)0.063胸痛11 (14.5)8 (9.9)0.3773/4级不良事件发生率403020100 血液学非血液学总计(%)吉非替尼培美曲塞P=0.485P=0.002 P=0.003CTONG 0806：EGFR突变分析Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.可评估患者 N=157肿瘤样本足够 进行ARMS检测 n=108EGFR突变+ n=32EGFR突变- n=76培美曲塞组 n=19吉非替尼组 n=13培美曲塞组 n=35吉非替尼组 n=41CTONG 0806： ARMS确认的EGFR野生型患者的生存期 (N=76)Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.PFSOS100806040200010203040100806040200010203040培美曲塞 (n=35)：中位4.0个月 吉非替尼 (n=41)：中位1.3个月 HR=0.42 95CI: 0.26-0.67培美曲塞 (n=35)：中位7.9个月 吉非替尼 (n=41)：中位6.4个月 HR=0.69 95CI: 0.43-1.12 P=0.129时间 (月)时间 (月)(%)(%)CTONG 0806：直接测序或ARMS检测为 EGFR野生型患者的PFSZhou Q, et al. 201