第 1 页，共 26 页 Version No: 20160116核准日期：2007 年 04 月 27 日修改日期： 2010 年 06 月 05 日； 2012 年 09 月 25 日； 2013 年 10 月 29 日； 2014 年 07 月 11 日；2014 年 12 月 29 日；2015 年 07 月 01 日；2016 年 01 月 16 日阿托伐他汀钙片说明书阿托伐他汀钙片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称【药品名称】通用名称：阿托伐他汀钙片商品名称商品名称：立普妥英文名称英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets汉语拼音汉语拼音：Atuofatatinggai Pian【成份】【成份】本品主要成份为阿托伐他汀钙。化学名称为：R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-,-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯胺基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物。 化学结构式：分子式：化学结构式：分子式：(C33H34FN2O5)2Ca3H2O分子量：分子量：1209.42【性状】【性状】本品为白色椭圆形薄膜衣片。【适应症】【适应症】第 2 页，共 26 页 Version No: 20160116高胆固醇血症高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇 （Total cholesterol, TC） 升高、 低密度脂蛋白胆固醇 （Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C） 升高、 载脂蛋白 B （Apolipoprotein B, Apo B） 升高和甘油三酯 （Triglycerides,TG）升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如低密度脂蛋白血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时） ，以降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 。冠心病冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。【规格】【规格】（1）10mg； （2）20mg； (3) 40mg【用法用量】【用法用量】病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。常用的起始剂量为 10 mg 每日一次。剂量调整时间间隔应为 4 周或更长。本品最大剂量为80 mg 每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】 ） 。蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：与立普妥单独用药比较，立普妥与数个人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂组合联合用药以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加（见【药理毒理】 ） 。因此，对于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂替拉那韦+利托那韦、 或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者， 应避免联合应用立普妥。对于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦治疗的患者，应谨慎使用立普妥，并应使用最低必要剂量。对于使用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂沙奎第 12 页，共 26 页 Version No: 20160116那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦+利托那韦治疗的患者，立普妥的使用剂量不应超过20mg，并在使用时应谨慎。 （见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】 ） 。对于服用人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙肝蛋白酶抑制剂波西普韦的患者， 立普妥的使用剂量不应超过40 mg， 并建议进行密切的临床监测。伊曲康唑：伊曲康唑：立普妥40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【药理毒理】 ） 。因此应用伊曲康唑的患者，建议阿托伐他汀每日剂量不超过20mg，立普妥用量20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】 ） 。2.葡萄柚汁：葡萄柚汁：包含抑制细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其当摄入大量柚子汁时（ 每天饮用超过1.2升） 。3.环孢霉素：环孢霉素： 阿托伐他汀及其代谢产物是有机阴离子转运多肽1B1 （Organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1） 载体的底物。 有机阴离子转运多肽1B1 （OATP1B1）抑制剂（如环孢霉素） 能增加阿托伐他汀的生物利用度。 与阿托伐他汀单独用药比较， 立普妥10mg 与环孢霉素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加（见【药理毒理】 ） 。立普妥与环孢霉素应避免联合应用（见【注意事项】项中的“骨骼肌” ） 。4.吉非罗齐：吉非罗齐：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发生的风险增高，因此立普妥与吉非罗齐应避免联合应用（见【注意事项】项中的“骨骼肌” ） 。5.其他贝特类药物：其他贝特类药物：已知3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，立普妥的服用应谨慎（见【注意事项】项中的“骨骼肌” ） 。6.烟酸：烟酸：当立普妥与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高；在这一情况下，应考虑减低立普妥的服用剂量（见【注意事项】项中的“骨骼肌” ） 。7.利福平和其它细胞色素利福平和其它细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）诱导剂：）诱导剂：立普妥与细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）诱导剂(如：依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制，在利福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因此建议立普妥与利福平同时给药。8.地高辛：地高辛：当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约 20%，患者服用地高辛时应适当地监测。9.口服避孕药：口服避孕药：立普妥与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积AUC约30%和20%。 当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。10. 华法林：华法林：当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。11. 秋水仙碱：秋水仙碱：虽然尚未进行有关阿托伐他汀和秋水仙碱相互作用的研究，但已有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报道，当对阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。第 13 页，共 26 页 Version No: 20160116【药物过量】【药物过量】本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性 治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加立普妥的清除。【临床试验】【临床试验】1.心血管疾病的预防：心血管疾病的预防：英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究（ASCOT）评估了立普妥对致死和非致死性冠心病的疗效。入选了 10,305 名年龄为 4080 岁（平均 63 岁）的高血压患者，既往没有心肌梗死病史，总胆固醇（TC）水平251 mg/dL (6.5 mmol/L)。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的 3 项：男性 (81.1%)，年龄55 岁 (84.5%)，吸烟 (33.2%)，糖尿病 (24.3%)，直系亲属有冠心病史 (26%)， 总胆固醇 （TC） /高密度脂蛋白比值大于 6 (14.3%)， 外周血管疾病(5.1%)，左心室肥厚 (14.4%)， 脑血管病史 (9.8%)， 特异的心电图异常 (14.3%)， 蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在这项双盲、安慰剂对照研究中，患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于 140/90 mm Hg，糖尿病患者目标血压低于 130/80 mmHg )并且随机分配接受立普妥 10 mg/日 (n=5168) 或安慰剂 (n=5137) 的治疗，使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的 9 个基线特征分布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是 3.3 年。立普妥 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。立普妥显著降低冠脉事件致死性冠心病（安慰剂组 46 个事件，立普妥组 40 个事件）或非致死性心肌梗死 （安慰剂组 108 个事件， 立普妥组 60 个事件） 的发生率， 相对危险降低 36% (立普妥组发生率 1.9% ，安慰剂组为 3.0% )， p=0.0005 (见图 1)。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白（LDL）水平如何，均可见立普妥的这一作用。由于事件数目较少，女性的结果不确定。图图 1. 立普妥立普妥 10 mg/日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响 （盎格 鲁日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响 （盎格 鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支研究（降脂分支研究（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA）第 14 页，共 26 页 Version No: 20160116立普妥也显著降低血管重建术的相对危险达 42%。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平(p=0.01)，但是观察到相对危险降低 26% 的良好趋势(立普妥组发生率是1.7%，安慰剂组是 2.3%)。两个治疗组间心血管病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)没有显著差异。阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）评估了立普妥对心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)终点的作用。入选2838名 (94% 是白人，68%为男性)，年龄为4075岁的以WHO 标准诊断为2型糖尿病的患者，无心血管疾病病史，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 160 mg/dL，甘油三酯（TG）600 mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列危险因素中的一项：正在吸烟(23%)，高血压(80%)，视网膜病(30%)，微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心，安慰剂对照，双盲临床研究中，患者按1:1比率随机接受立普妥10 mg/日 (n=1,429)或者安慰剂治疗(n=1,411)， 随访中位值年限为3.9年。 主要终点是任何主要心血管事件的发生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不稳定型心绞痛，冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。患者的基线特征是：平均年龄 62 岁，平均糖化血红蛋白 7.7%；中位值低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）120 mg/dL; 中位值总胆固醇 （TC）207 mg/dL; 中位值甘油三酯 （TG）151 mg/dL; 中位值高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）52mg/dL。立普妥 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。立普妥显