植物黄金植物黄金-曼地亚红豆杉曼地亚红豆杉关键词关键词： 红豆杉,曼地亚红豆杉,紫杉醇, 摘 要：简述红豆杉的种类、分布和提取紫杉醇作为抗癌药物的研究现状；讨论了解决紫杉醇药源的研究方向及当前持续利用药源的有效途径。关键词：红豆杉；药用价值；可持续利用;曼地亚红豆杉,紫杉醇,南方红豆杉,紫杉醇提取,1. 红豆杉概述由于人类自然生态环境的破坏，以及化肥、农药的大量使用，使人类健康受到严重威胁。随着世人“回归自然”呼声的高涨，人们对天然药物的需求正在日益扩大，天然药用植物资源的保护、研究与开发也成为历次亚洲乃至世界传统医药学术会议致力于探讨的重要问题。权威人士指出：21 世纪将是由药用植物担负起人类保健任务的世纪。药用植物必将为进入 21 世纪的人类健康做出重大贡献。 据统计，目前世界药用植物及其制品、保健品、化妆品、香料等成交额超过 800亿美元。德国草药年销售额为 22 亿美元，人均消耗草药 3655 美元，德国开发最成功的是银杏制剂，每年从我国进口大量银杏叶，经加工后出口国外，每年创汇达 35亿美元。在美国，植物疗法和中医替代疗法在历受了长期的歧视后，从 20 世纪 70 年代开始发生改变，到 90 年代，美国重新发现植物药的治疗效能，1998 年全美植物药市场攀升了 20，达 40 亿美元。日本在中药制药的某些领域已占据领先地位，现已储藏了 1 500 种药用植物的种子用于引种栽培。中国被世界称为“植物药宝库” ，我国约有中药品种 12 万种，而供国内和出口使用的只有 1 0001 500 种，资源潜力很大。 目前，由于经济利益的驱使，我国一些地区在不同程度上对野生药用植物资源进行掠夺式采收，加之违反自然规律的不适当垦殖和其他一些原因，致使一些药用植物丧失了适宜的生态环境，减弱了资源的再生能力，甚至趋于衰退或濒临灭绝。药用植物资源的开发利用与资源保护再生的对立和矛盾，只有通过深入研究，合理利用，才能使药用植物资源得以可持续发展。红豆杉是当前世界上研究最热门的药用植物之一。美国国家食品与药物管理局(FDA)历经 20 多年的努力从红豆杉树皮中发现和提取的抗癌药一紫杉醇，以其独特的治癌机理和疗效显著而风靡全球，从而促成了世界性开发红豆杉和提取紫杉醇的新潮流。但由此导致红豆杉野生资源的严重破坏、濒临灭绝的现象，也不容忽视。本文特对红豆杉的研究与开发作如下综述：2. 红豆杉资源分布红豆杉属(Taxus L)植物属红豆杉科，为常绿乔木或灌木。红豆杉(Taxus mairei)又名紫杉、赤柏松，是第三世纪孑遗植物，被称为植物王国里的“活化石” ，因其资源稀少，被列为世界珍稀树种加以保护，在我国为珍稀濒危物种。在几千万年的历史长河中，红豆杉是历经强度阳光、低薄空气、高温干旱、严寒冰川等地球气候巨变的考验，演化遗留下来的物种。其树体极大的适应存活能力所具有的各种生物石碱、化合物，既是本身生存的需要，也是现在被人类认识和开发的珍稀贵重药物。 红豆杉属植物共有 1 1 种，分布于北半球的温带至热带地区：欧洲红豆杉(Tbaccata L)、短叶红豆杉(r brevifolia Nutt)、加拿大红豆杉(rCanadensis Marsh)、佛罗里达红豆杉(Z tlorianaChapm)、杂种紫杉(Z media Rehd)、球果红豆杉(Z glOhOSe)，西藏红豆杉(z wallichianaZuee)、东北红豆杉(z cuspidam5iebet Zuee)、云南红豆杉(Z yunnanensCheng et LkFu)、红豆杉(z chinensis(Pilg)Rehd)和其变种南方红豆杉(Z chinensis varmairei o 后 5 种在我国有分布，即东北红豆杉主要分布在吉林省长白山和黑龙江一代，辽宁东部山区也有少量分布；云南红豆杉主要分布在云南西北部、西部、四川西南部、西藏东南部；西藏红豆杉主要分布在云南西北部，西藏南部、东南部；红豆杉为我国特有种，分布于甘肃南部、陕西西南部、湖北西部、湖南东北部、广西北部、安徽南部南方红豆杉分布于我国 15个省份，主要分布在云南东部、西南部3. 红豆杉的药用价值 红豆杉在我国医学中早有记载：本草纲目就记有红豆杉治疗霍乱、伤寒、排毒等疗效；在现代中药大辞典 、 东北药植志 、 吉林中草药 、 本草推陈等医药书中还有进一步的记载。红豆杉叶内含紫杉碱二萜化合物，紫杉宁、紫杉宁 A、紫杉宁 H、紫杉宁 K、紫杉宁 L、金松黄酮、坡那留酮 A、蜕皮留酮、金松双黄酮、挥发油、糖等；茎皮含紫杉酚，具有抗白血病及肿瘤作用；枝含紫杉碱，心含紫杉素，紫杉碱对高血糖(肾上腺素或食物性的)有降血糖的作用。叶，枝入药都有通经、利尿、抑制糖尿病及治疗心脏病之效用 国际上，从红豆杉树皮和嫩叶中提取的紫杉醇，是继何霉素和顺铂之后被公认最好的广普、强活性天然抗癌药。由美国 Wani 等首先从短叶红豆杉(z brevifolia)树皮中分离到紫杉醇，并于 1993 年 1 月在美国正式投放市场。据美国国家肿瘤研究所(NCI)统计的临床实验结果表明，紫杉醇对多种癌症亦有显著疗效，总有效率达 75以上，主要用于治疗晚期乳腺癌、肺癌、卵巢癌及头颈部癌、软组织癌和消化道癌等。紫杉醇能在癌症晚期抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而抑制有丝分裂，阻止癌细胞增殖。红豆杉枝叶用于治疗白血病、肾炎、糖尿病以及多囊性肾病。紫杉醇相继在美国、英国、法国、日本、意大利、加拿大、瑞典、德国、中国等 40 多个国家获准作为抗癌药上市，全球掀起了红豆杉紫杉醇热。随着全世界紫杉醇市场需求量的逐年增加以及巨额的商业利润(1g 在 1 000 美元以上)，导致了红豆杉的过度砍伐。然而红豆杉野生资源的紫杉醇含量极低，仅为干重的 0006006，红豆杉属植物的分布特点又是天然散生，无纯林，以“混生、复层、异龄”为主要存在特征，加之生长缓慢，自然更新困难，因此资源很容易遭受严重破坏。我国的红豆杉野生资源也同样遭受严重的破坏，现属于严格控制采伐的树种。因此有关紫杉醇的临床研究和该属植物的合理开发利用研究也成为国内、外的研究热点。 4. 红豆杉观赏价值 红豆杉树姿优美，树干紫红通直，种子成熟时呈红色，假皮鲜艳夺目，同时，它分泌释放的各种生物碱气体能净化空气，有疗养保健的作用，是上等的园林观赏树种。红豆杉木质坚韧、纹理细直、色泽淡红，有独特的盆景观赏价值，应用矮化技术处理的东北红豆杉盆景造形古朴典雅，枝叶紧凑而不密集，舒展而不松散，红茎、红枝、绿叶、红豆使其具有观茎、观枝、观叶、观果的多重观赏价值。红豆杉是集药用、观赏、防癌保健为一体的经济价值极高的树种，世界各国都将其视为“国宝”5. 红豆杉研究与开发 早在 1856 年 Lueas 就从红豆杉(z baeeata L)的叶中提取出粉末碱性部分tanine。但直到 20 世纪 60 年代光谱技术有了飞速发展才有比较深入的研究，此间，日本和美国分别从东北红豆杉和浆果红豆杉中分得 20 多个新的紫杉烷二萜化合物。 1971 年美国化学家 Wani 等从产于北美的短叶红豆衫(z brevifolia)树皮中分离出高抗癌活性紫杉烷二萜化合物紫杉醇，发现紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用，它能与微管蛋白质结合，形成稳定的稳管束，并使被解聚，将癌细胞停止在 G2 晚期或 M 期，抑制细胞复制，阻止癌细胞 Z 增殖。这一奇特的功效引起了 NCI 的高度重视，促进了临床试验研究。 紫杉醇临床研究始于 1982 年，到 1989 年完成了 I、期的临床试验，1990 年进行期临床试验。1992 年 12 月 29 日美国国家食品与药物管理局(FDA)正式批准其作为晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等抗癌药物上市。该药从申报到批准只用了 5 个月时间，创造了美国新药审批时间最短记录。紫杉醇的上市立即使其成为全球性最热点的抗癌新药，到目前为止全世界已有 40 多个国家应用紫杉醇。目前我国自行生产的红豆杉产品主要有中国医学科学院、上海医学院、黑龙江省、辽宁省等地生产的紫素、特素、达克素、复方红豆杉胶囊等针剂和胶囊。 我国于 20 世纪 80 年代末也组织专家开展紫杉醇及红豆杉成分的深入研究。1996年 9 月 20 日，我国严家琪教授在中药新药战略研讨会上，连续发表了 3 篇有关红豆杉药理研究及紫杉醇的抑制肿瘤及癌细胞方面的临床论述。由于野生红豆杉紫杉醇含量极低，限制了紫杉醇制药业的发展，因此打破紫杉醇含量局限的研究成为研究重点。 为解决紫杉醇药源问题，人们开始了以下几个方面的研究： (1)化学合成途径：据报道，从红豆杉针叶中提取 10 一去乙酰浆果赤霉素，经四步反应合成紫杉醇的研究已取得重大进展，但目前仍不具备应用价值。 (2)微生物生产：Stierle 等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌(Taxomyces aIldleaIlae)，可以在特定的培养基中产生紫杉醇，但由于产量极低(2450ngL 一)，通过改变培养条件和应用重组 DNA 技术，可望提高紫杉醇的产量。 (3)生物技术途径：红豆杉离体培养研究始于 20 世纪 50 年代初。1991 年由美国的 Phyton Catalytic 公司申请并被批准第一个有关组织培养生产紫杉醇的专利。到目前为止，申请并被批准的专利超过 20 个，其保护的范围包括红豆杉组织及细胞培养生物工程研究的几乎所有内容。通过加入前体和诱导因子，改善培养基成分和培养方式等，不同程度提高了细胞中紫杉醇的含量，有的还进行了大规模的培养试验。由康奈尔大学筛选的细胞可以产生 120ragL 一紫杉醇 I6l。但目前还没有商业化生产的报道。为了解决原材料来源匮乏这一日益尖锐的问题，虽然国内外通过化学合成、基因工程、真菌发酵及细胞培养等方法使这一问题得到某些缓解，但是，保护现有资源，进行育苗和栽培技术研究，选育优良无性系，进行红豆杉组织培养研究，才是目前从根本上解决紫杉醇原料来源紧缺的唯一途径。6. 解决红豆杉原材料紧缺之道一般的红豆杉紫杉醇提取量还不到 0.01%0.03%,也就是说生产一公斤的紫杉醇需要 30000 公斤以上的红豆杉枝条！但目前这种资源紧缺的状况，要想扩大该产业的发展，那么，直接的方法即是扩大种苗繁殖生产能力，扩大红豆杉林的栽种面积；虽然，也有 96 年从欧美等引进的新品种“曼地亚红豆杉” ，其紫杉醇含量经证明可达到0.04%0.08%以上，这也不失为提高效率的好方法，但是由于 96 年引进，生长速度又较慢，品种数量更是稀少，所以，还是不足以解决这个突出问题。所以，如何快速繁殖生产，这些含紫杉醇含量高的新品种：曼地亚红豆杉成为当务之急！红豆杉的植物非试管快繁技术红豆杉种子休眠期很长, 播种后, 需要两年多时间才陆续发芽, 而种子长时间停留在圃地内, 极易腐烂变质或遭鼠害而失败扦插受季节限制！ 非试管快繁四季可繁，成活率高，取小枝段即可！单位面积繁殖数量可达 1000 颗，效率非常高7. 红豆杉国内外市场前景 进入 20 世纪以来，由于人口的过快增长和生存环境的日益恶化，癌症患者越来越多。美、欧、日等国(地区)每年新增的癌症患者达 400 万人左右，全世界癌症死亡人数每年达 630 万人。据统计，紫杉醇年需求量达 1 640kg，仅美国每年需求量就达300kg 以上，而全世界产量仅 350kg 左右，美国目前产量仅有 2550kg，我国国内产量约 50kg，产量远远不能满足国际市场的需要。据美国专家测算，即使将全世界的红豆杉全部砍伐利用，也只能挽救 125 万个生命，正因为如此，每千克紫杉醇国际价格高达 3 700 万美元(中国中医药报)2002 年 8 月 1 1 日)。美国为了保护本土红豆杉资源，已禁止一切砍伐。致使美