页 码： 1/15 湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程生效日期2010 年 月 日副本编号： 题 目尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程起 草 人QA 审 核部门审核批 准颁发部门文件副本分发明细生产部一车间页 码： 2/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程2目目 录录一、目的 3二、责任 3三、适用范围 3四、内容 31、 产品概述 32、 依据 33、 工艺合成路线 4 4、 生产工艺流程图 45、 操作过程及工艺条件 46、 工序质量监控点 67、 质量标准 78、 技经指标及物料消耗定额 89、 物料平衡的计算及控制范围 810、 设备一览表及主要设备生产能力 911、 工艺卫生1012、 技术安全及劳动保护1013、 劳动组织定员定岗、生产周期1014、 环境保护1115、 综合利用1216、 附录12页 码： 3/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程3一、目的本文件规定了尼卡巴嗪原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。二、责任本文件由生产部负责起草，生产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。三、适用范围本文件是生产尼卡巴嗪原料药的基础技术文件，用于指导生产操作。四、内容1. 产品概述1.1 产品名称通用名：尼卡巴嗪英文名：Nicarbazine汉语拼音名：Nikabaqin化学名： 4,4二硝基均二苯脲与 2羟基4，6二甲基嘧啶的复合物1.2 产品剂型：原料药1.3 理化性质：本品为黄色或黄绿色粉末；无臭，稍具异味。本品在二甲替甲酰胺中微溶，在水、甲醇、醋酸乙酯、氯仿、乙醚中不溶，在稀硫酸中不溶。本品熔点为 260265，熔融时，同时分解。1.4 分子式、分子量与结构式分子式：C13 H 10N 4O5C6 H 8N 2O 分子量：426.39 结构式：1.5 作用与用途：抗球虫药。 1.6 包装规格：25kg/桶、 10kg/桶1.7 贮存条件与有效期贮存条件：遮光，密闭保存。有效期：三年页 码： 4/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程42.依据:兽药质量标准2003 年版3.工艺合成路线4. 生产工艺流程图(见附图) 5.操作过程及工艺条件5.1 合成生产地点：合成二车间生产环境：一般生产区5.1.1 反应式：5.1.2 投料量原材料名称物料代码投料量（kg）DBUYL023625甲醇YL0181500页 码： 5/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程5乙酰丙酮YL019262.5尿素YL010180盐酸YL002355.1.3 操作过程:将计量好的 DBU、尿素、甲醇、乙酰丙酮、盐酸加入到 5000L 反应罐中，启动搅拌，升温到 65+2，保温反应 18 小时。降温到 20以下，用离心机分离。每一离心机滤饼用饮用水 20kg 洗涤一次，甩干得尼卡巴嗪粗品。5.1.4 工艺要求:5.1.4.1 投料温度在 50以下5.1.4.2 合成温度 65+2，保温反应时间 18 小时5.1.4.3 粗品离心分离时，用饮用水洗涤5.1.4.4 尼卡巴嗪粗品干燥失重不得过 10.0，尼卡巴嗪粗品含 C13H10N4O5应为 67.4%-73.0%含 C6H8N2O 应为 27.7%-30.0%。5.2 精制生产地点：原料一车间精制工序生产环境：一般生产区、10 万级洁净区5.2.1 投料量原料名称物料代码投料量（kg）尼卡巴嗪粗品ZP014300纯化水FL0061430活性炭FL0024.3甲醇YL0187155.2.2 操作过程将尼卡巴嗪粗品和计量好的甲醇、纯化水、活性碳加入到溶解反应罐中，升温至 8488回流 30分钟后，试过滤，检查滤液是否澄清。如滤液澄清就开始过滤，将滤液用空压经过滤器送入结晶罐中。对滤液进行降温，待冷却到 15，用离心机分离，每一离心机滤饼甩干后,用纯化水 50kg 洗涤一次，充分甩干后得尼卡巴嗪湿品。5.3 干燥生产地点：原料一车间干燥工序生产环境： 10 万级洁净区操作过程：将尼卡巴嗪湿品用 SZG2000 型双锥干燥机进行干燥，真空度控制在-0.08MPa，温度控页 码： 6/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程6制在 75-80以内，干燥时间 6 小时。工艺要求：尼卡巴嗪干燥品干燥失重不得过 1.0%5.4 粉碎生产地点：原料一车间粉碎工序生产环境：10 万级洁净区操作条件：将尼卡巴嗪干品用 30BX 型粉碎机，选用 60 目筛网粉碎。5.5 分装生产地点：原料一车间分装工序生产环境：10 万级洁净区操作过程：内包装用电子称进行分装。内包装规格为 25kg/袋、10kg/袋。内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。复核无误后将包装袋用锁口带密封。尾料处理：内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。5.6 外包装：包装规格：25kg/桶、10kg/桶生产地点：外包间生产环境：一般生产区操作过程：将包好的内包装装入全纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后用透明胶封桶盖。贴上已打印好外标签，通知 QA 检查包装质量，然后按入库程序办理入库。工艺要求： 生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。6质量监控6.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态，并有状态标记，计量器具有“检定合格证” ；相应生产记录须齐全。达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位 SOP 的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。对物料放行作出判定，为批产品审核提供依据。6.3 按生产工序设置监控点，不得遗漏。质量控制要点：工序控制点质量控制项目控制频次标准投料品种、数量1 次/批符合工艺要求 合成 反应温度、时间随时符合工艺要求页 码： 7/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程77质量标准7.1 原辅料质量标准原辅料名称物料代码规格质量标准编码DBUYL023含量：96%、干燥失重不大于 30%TS-YL023a乙酰丙酮YL019含量不少于 99%TS-YL019a尿素YL010总氮含量不少于 46.3%TS-YL010a盐酸YL002含量不得少于 31.0%TS-YL002a纯化水FL006电导率为 12S/cmTS-FL006a活性炭FL002干燥失重不大于 10%、吸着力符合规定TS-FL002a甲醇YL018含量不少于 95%TS-YL018a7.2 中间产品质量标准中间产品名称物料代码质量标准编码尼卡巴嗪粗品ZP014TS-ZP006a尼卡巴嗪干燥品ZP015TS-GP006a7.3 成品质量标准产品名称产品代码质量标准编码尼卡巴嗪CP006TS-CP006a原料理化指标、品种、数量1 次/批符合工艺要求 溶解 滤液澄清度1 次/批澄清、无可见颗粒结晶温度随时15精制结晶离心离心洗涤量1 次/批适量质量理化指标1 次/批符合工艺要求 干燥 双锥干燥机温度、时间1 次/批符合工艺要求粉碎筛网目数1 次/批60 目筛网完好 粉碎 容器清洁度每件无可见污迹分装半成品重量随时符合包装要求纸桶打印批号、有效期和生产日期1 次/桶与生产指令相符 外包装 装桶装桶质量随时符合工艺要求页 码： 8/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程87.4 包装材料质量标准包装材料名称物料代码质量标准编码10kg 聚乙烯包装袋BC003TS-BC004a10kg 纸桶BC002TS-BC001a尼卡巴嗪标签BC012TS-BC003a8技经指标及物料消耗定额8.1 各工序收率计算公式收率=实际值理论值100%理论值：为按照所用的原料量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：为生产过程中可利用的实际产量。8.2 各工序收率工序名称合成精 制收率范围55%-61%94%-98%8.3 原材料消耗定额原料名称规格消耗定额（/）DBU含量：96%、干燥失重不大于 30%1.2821乙酰丙酮含量不少于 99%0.5385尿素总氮含量不少于 46.3%0.3692盐酸含量不得少于 31.0%0.7179纯化水电导率为 12S/cm5.1282活性炭干燥失重不大于 10%、吸着力符合规定0.0154甲醇含量不少于 98%5.649物料平衡的计算及控制范围9.1 物料平衡率计算公式： 平衡率%=100%实际值 理论值理论值：是按照所用的原辅料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。实际值：是生产过程的实际产量。包括：本工序产出量、生产中取样品量（检品）和丢弃的不合格物料（如除尘系统、管道系统中收集的废弃物） 。9.2 各工序物料平衡率允许范围：页 码： 9/15湖北美天生物科技有限公司湖北美天生物科技有限公司文件编码：TS- GY006a题 目：尼卡巴嗪原料药生产工艺规程尼卡巴嗪原料药生产工艺规程9计算方法：粉碎：物料平衡率=（粉碎后物料重+损耗量）粉碎前物料总重100%分装：物料平衡率=（已分装数量+取样量+残粉量）分装前药粉总重100%内包装袋、外包装桶：物料平衡=（使用量+剩余量+报废量）