目目录录1. 胃癌临床研究的昔今与未来.12. 口服氟嘧啶 S-l 用于胃癌辅助化疗(ACTS-GC).63. 比较卡培他滨+顺铂与卡培他滨+顺铂联合同期卡培他滨化放疗在胃癌 D2根治术后辅助治疗疗效的 III 期临床试验：ARTIST 试验.154. 卡培他滨联合奥沙利铂应用于胃癌患者 D2 术后辅助化疗（CLASSIC）一项期临床随机对照试验.235. 胃癌扩大淋巴结清扫术(DUTCH).346. 胃或胃食管结合部腺癌术后放化疗与单纯手术的比较(INT-0116).437. 胃癌D2 根治术加与不加腹主动脉旁淋巴结清扫的比较(JCOG-9501).528. 经左胸腹入路对比经腹膈肌裂孔入路治疗贲门及贲门下区胃癌：一项随机对比研究(JCOG-9502).639. 围手术期化疗与单纯手术对可手术切除的胃食管癌疗效的比较 （MAGIC） .7310. 一项对比卡培他滨和 5-氟尿嘧啶联合顺铂作为治疗进展期胃癌一线方案的随机非劣性 III 期临床试验(ML17032).8411. 卡培他滨与奥沙利铂治疗进展期胃食管结合部癌(REAL-2).9512. S-l 联合顺铂与 S-l 单药一线治疗晚期胃癌的疗效比较（SPIRITS 研究）：一项III期临床试验.10613. 曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗在 HER-2 阳性的进展期胃癌和胃食管结合部肿瘤的疗效（TOGA 试曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗在 HER-2 阳性的进展期胃癌和胃食管结合部肿瘤的疗效（TOGA 试验）：III 期开放随机对照试验）：III 期开放随机对照试验.11714. S-l 联合多西他赛治疗可延长晚期胃癌患者生存： 一项随机研究 START).1311胃癌临床研究的昔今与未来胃癌临床研究的昔今与未来邱海波邱海波 周志伟周志伟根据全国肿瘤登记中心的最新统计，在我国，胃癌的发病率、死亡率均居所有癌症中的第 2 位1。手术虽然是胃癌唯一的根治性手段，但期以上患者术后复发率高，长期生存率仍然较低2。鉴于此，学术界已经逐渐达成共识，大部分胃癌患者仅靠单纯手术无法达到根治，以手术为主的综合治疗成为改善预后的关键。手术联合化疗和放疗的综合治疗模式已成为局限期胃癌治疗的公认模式。本文将围绕当前胃癌最常见的治疗方式及不同发展阶段的治疗对近年来及正在进行中的重要临床研究作梳理和展望。手术手术标准胃癌根治术（D2 术）是指胃大部分或者全胃切除及清除胃周第一、二站淋巴结。但在局部进展期胃癌是否应接受 D2 手术的问题上，东西方一直存在分歧。早期西方国家研究认为，D2 手术显著提高了并发症发生率和围手术期死亡率，且无显著预后益处。2004 年发表的意大利 IGCSG 研究结果似乎平息了这种争议： D1 与 D2 手术的并发症发生率和围手术期死亡率基本相似，显著低于早期欧洲报道3,4。2006 年，来自我国台湾的一项随机对照研究（RCT）表明，D2/D3注：根据目前日本分期标准（JRSGCV2 1998），该研究中的 D3 切除术应被归类为 D2 切除术，手术患者的 5 年总生存（OS）率显著优于 D1手术患者（59.5%vs53.6%，P=0.04）。这项发表于柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncol）的研究在世界上首次应用 RCT 证明了扩大淋巴结清扫术（D2/D3）较缩小淋巴结清扫术（D1）有生存优势5。至此，D2 标准根治术疗效得到亚洲国家及地区公认。20 世纪 90 年代，日本胃癌外科界曾提出并倡导行 D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（D2+PAND）。然而，最具代表性的日本 JCOG-9501 研究结果显示，进展期胃癌预防性 D2+PAND 清扫的 5 年 OS 率并未得到显著改善6。而随着 2010 年荷兰 Dutch 研究 15 年随访结果（D2 较 D1 的局部复发率和胃癌相关死亡率更低）的发表，东西方学者首次在 D2 标准胃癌根治术上达成共识7。为此，2011 年欧洲、美国（NCCN）同时推荐将D2 作为有经验、有资质的医疗中心针对进展期胃癌的标准术式。5 年 OS 率15 年 OS 率5 年 OS 率图 1 多项研究结果提示 D2 手术成为进展期胃癌标准根治术式2此外，对于贲门癌的手术入路在外科界一直存在争议，这部分病人是经胸手术切除还是经腹手术治疗效果更佳更安全。2006 年公布的 III 期研究 JCOG 9502 （Lancet Oncol 2006）基本上给了业界满意的回答8。该研究将贲门癌（浸润食管下段不超过 3cm）患者随机分为经胸腹联合切口(LTA)与经腹经膈肌(TH)入路手术，结果显示 LTA 组的 5 年生存率明显低于 TH 组，且 LTA 手术并发症以及手术致死率均明显高于 TH，因此不推荐在贲门癌患者使用 LTA 手术入路。化疗及放疗化疗及放疗辅助治疗辅助治疗近年来，研究者围绕胃癌辅助治疗展开了诸多有益探索。对于氟尿嘧啶类药物在辅助治疗中的作用， 日本 ACTS-GC 研究先后在新英格兰杂志（N Engl J Med 2007）9和临床肿瘤杂志（J Clin Oncol. 2011）10报告了 3 年和 5 年随访的生存结果，随后韩国 CLASSIC 研究也先后在柳叶刀（Lancet 2012）11和第15 届全球胃肠道肿瘤大会（2013 WCGICA）公布了 3 年和 5 年随访的生存结果，奠定了这类药物在亚洲地区胃癌标准 D2 根治术后辅助化疗的地位。这两项研究均是基于 D2 手术基础上的比较单纯手术与手术+辅助化疗的期临床研究，入组患者均为、A 及B 期（AJCC 6th版）胃癌患者，例数也接近（ACTS-GC 1059 例，CLASSIC 1035 例）。不同的是，前者研究组为 S-l 单药，而后者为 XELOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂）。两项研究的 3 年、5 年分析显示，S-l 或 XELOX 方案辅助化疗均能显著改善 5 年 OS 和 3 年无复发生存（RFS）/无病生存(DFS )。相对而言 S-l 辅助化疗，不良事件发生率较低。但两项研究在亚组分析中都显示出了遗憾的部分，如：XELOX方案对A 期和B 期患者 5 年 OS 获益不明显，而 S-l 对B 期患者 5 年 OS 无明显优势。为进一步评价单药与双药联合辅助化疗的优劣，我中心牵头开展一项随机对照多中心期 CAPITAL 研究正在进行中。 将比较 SOX（S-l+奥沙利铂）和 S-l 用于 D2 根治术后辅助化疗在 5 年 OS、3 年 RFS 上的差异，该优效性研究计划入组 724 例患者，期待研究结果能够让辅助化疗方案的选择更加明朗。而对于在标准 D2 手术后加上放疗的辅助放化疗能否进一步提高疗效，研究者也进行了探索。继美国INT-0116 研究证实胃癌术后辅助放化疗的作用（氟尿嘧啶+亚叶酸钙联合放疗可改善局部控制率和 OS）之后，韩国 ARTIST 研究进一步进行了评价。但遗憾的是，该研究并未证明总体人群 3 年无病生存（DFS） 的显著改善。不过，亚组分析显示，淋巴结阳性组患者的生存得到改善12。因此，研究者进一步开展了前瞻性随机对照 ARTIST-研究，以评价淋巴结阳性患者是否能从辅助放化疗中获益。其结果值得期待。围手术期治疗围手术期治疗肿瘤的复发、转移更主要是由于微转移灶的存在及其进一步生长、增殖。虽然联合术后辅助化疗显示出了毋庸置疑的重要作用，但其对进展期胃癌总体疗效的改善仍难以令人满意。而且，对胃癌化疗个体化目标的追求也是促使胃癌领域开展新辅助化疗的原因之一。上世纪 90 年代末至今，胃癌新辅助化疗研究进入了新阶段，一些前瞻性随机对照研究已证实了其在胃癌治疗中的作用。 在该领域中首项获得阳性结果的研究是可称为“里程碑”的 MAGIC 研究。 结果显示， 术前、术后各行 3 个周期 ECF 方案（表柔比星+顺铂+5 氟尿嘧啶）化疗较单纯手术的 5 年 OS 率显著提高（36% vs23%）13。近年来，一些反应率较高的方案受到关注，如 SOX、XELOX 方案。我国新辅助化疗研究进行得“如火如荼”，多项新辅助化疗的研究正在进行。如由北京大学肿瘤医院牵头、国内 20 余家单位参与的比较 SOX方案围手术期治疗与 SOX 或 XELOX 方案辅助化疗的 RESOLVE 研究，计划入组 1059 例患者， 研究终点是3 年 DFS。试图证明在分期较晚患者中 SOX 与 XELOX 方案的非劣效性，以及围手术期化疗是否优于辅助化疗。此外，我中心牵头的国际多中心 III 期临床研究-中山大学 5010 研究项目，对比术前放化疗与术前化疗对于局部进展期胃癌的治疗效果，这项研究结果同样值得期待。3晚期胃癌的化疗晚期胃癌的化疗由于我国早诊疗率低，相当比例的患者确诊时已经为晚期，失去手术机会，晚期胃癌虽然是不可治愈的，但是与最佳支持治疗（BSC）相比，化疗确实可以缓解症状，延长生存期，已成为晚期胃癌综合治疗中必不可少的重要组成。20 世纪 90 年代早期，几项随机试验研究了蒽环类药物、丝裂霉素 C、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、紫杉类和顺铂治疗胃癌的疗效。目前，临床上对于进展期胃癌通常采用联合化疗，多数以氟尿嘧啶类药物和（或）顺铂为基础。在一项随机多中心 III 期临床研究（V325）中评估了多西他赛、顺铂和 5-FU 联用，在随访时间里，DCF方案组的反应率明显高于 CF 方案组（分别为 37%和 25%）。根据这些研究结果，2006 年美国食品药品管理局 （FDA） 批准DCF 方案用于治疗以前未经化疗的晚期胃癌14。 2008-2009年， REAL-2、 ML17032、SPIRITS这 3 项期研究为氟尿嘧啶类联合铂类药物一线治疗晚期胃癌提供了重要证据。REAL-2 研究是 ECF（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）,EOF（表柔比星+奥沙利铂+氟尿嘧啶）,ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）,EOX（表柔比星+卡培他滨+奥沙利铂）4 组之间的比较。结果提示，含奥沙利铂方案与含顺铂的方案相比，含卡培他滨方案与含氟尿嘧啶方案比较，均显示出延长总生存期的趋势。EOX 与 ECF 相比，在总生存期方面有优势，达统计学意义。在有效率方面，4 组没有太大区别。EOX 方案可以与 ECF 方案替换15。SPIRITS 研究证明，S-l 联合顺铂（SP 方案）显著改善患者中位 OS 和 PFS，使 SP 方案成为日本进展期胃癌一线治疗标准方案16。而 ML1703