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第35章 肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDSDepartment of Pharmacology Zunyi Medical Colloge Yu Limei皮 质 结 构 及 功 能: 球状带(盐皮质激素) 束状带(糖皮质激素)网状带(性激素 )肾上腺皮质激素的基本结构甾体母核 调节机体的主要物质代谢; 调控机体器官的发育和功能; 参与机体的应激反应,维持机体内环境的平衡; 一、构效关系:特 点: 1. 共同结构为A环有C3的酮基, C4-5的双键,C20的羰基,是保持功能的必需基团; 2. 糖皮质激素为D环上C17的 羟基和C环的C11 有氧对糖代谢影 响及抗炎作用明显; 3. 盐皮质素C17 位上无羟基及C环的C11 无氧,主要影响水盐代谢; 4. C11上为酮基的属前体物,经肝还原转化才具活性 5. C1-2为双键时,抗炎及对糖代作用强; 6. C9引入F,C6引入-CH3,抗炎强,H2O,Nacl代谢弱。 第一节 糖 皮 质 激 素 Glucocorticosteroids【体内过程】1. 口服、注射均可吸收2. 氢化可的松进入血液90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质 激素转运蛋白结合(corticosteroid binding globulin,CBG) ,仅10%为游离型发挥作用。CBG在肝脏合成,雌激素促进CBG合成,肝、肾病时CBG合 成减少3. 可的松和泼尼松(prednisone)C11上的氧,在肝脏转化为羟 基,生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性,严重肝功能不全 的病人宜用氢化可的松和泼尼松龙。4. 苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等诱导肝药酶可加快其分解。分 类1、天然类:氢化可的松 hydrocortisone可 的 松 cortison 2、人工合成类:氧化可的松衍生物。 二、作 用 机 制:GCS+GR(胞质中) 复合体胞核改变功能蛋白合成效应锌指锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau 1区HSP90等结合区NCCBG:皮质激素转运球蛋白 S:糖皮质激素 GR:糖皮质激素受体() GRE:糖皮质激素受体反应元件 nGRE:负性糖皮质激素受体反 应元件 HSP:热休克蛋白调节作用方式: 直接调节功能蛋白表达:如脂皮素-1,细胞因子,NO、环氧酶-2 允许作用:除自身调节外,同时具有调节其他神经递质或激素 的作用。如儿茶酚,AT 快速作用:如GCS对ACTH的负反馈,对神经细胞的电生理效应 只需数秒或数分钟时间。 【药 理 作 用】1、对代谢的影响(1)糖代谢加速糖原异生降低外周组织对G、S的摄取和利用(2)、蛋白质代谢促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合。 负氮平衡血糖3、脂代谢:促进分解,抑制合成血中游离脂肪酸增加,胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢:长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用,降低钙的吸收,促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。2. 允许作用:糖皮质激素本身无直接活性,但可给其他 激素产生作用创造条件。 3. 抗炎作用:强,抑制各种原因所致类症反应。(1) 早期:抑制增高血管紧张性,减轻充血,减低毛细血 管通透性,抑制WBC浸润及吞噬,减少各种炎性因子释 放减轻渗出、水肿,缓解红、肿、热、痛等症状。 (2)后期:抑制毛细血管和成纤维细胞增生,抑制胶原蛋 白、粘多糖的合成及肉芽组织增生,防止粘连及疤痕形成 ,减轻后遗症(3)抑制炎症体征的同时,也降低机体防御功能。 可能导 致感染扩散、创面愈合延迟。抗炎机理:1) 抑制炎症细胞功能: 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子(TNF、IL-1,2,6,8 等)产生及生物效应; 抑制粘附分子(E-选择素、ICAM-1)及某些趋 化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走 和聚集; 促进炎症细胞的凋亡。 2) 抑制炎症介质合成和释放:诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性花生四烯酸生成PG、白三烯类(LTA4D4)等 炎性介质合成抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生 4. 抗免疫作用和抗过敏作用作用于免疫过程中多个环节: 小剂量抑制细胞免疫; 大剂量干扰体液免疫;减少过敏介质释放特点: 抑制巨噬细胞处理,吞噬抗原; 抑制免疫母细胞的增殖和分裂;抑制B细胞转化为浆细胞; 破坏参与免疫反应的淋巴细胞,并使淋巴细胞 移行至血管外、血液中LC5. 抗休克抗毒作用:为炎症的一种全身性表现。机理: 心血管对儿茶酚的敏感性,心肌收缩力血管对某些缩血管物质的敏感性,改善微循环; 稳定溶酶体膜,心肌抑制因子的形成。机体对细菌内毒素的耐受力,不能中和毒素。内毒素对机体的损害。6、其他作用(1)退热作用(2)血液系统:RBC、Hb pt,纤维蛋白原的浓度 N(但功能) L、M、E(3)心血管系统:儿茶酚、AT敏感性 AS (4)神经系统:CNS兴奋性,产生焦虑、抑郁、躁 狂等不同表现。致癫痫阈值,诱导发作4. 消化系统:胃酸、胃蛋白酶分泌诱发或加重溃疡5. 骨骼、肌肉系统:抑制成骨细胞,破骨细胞数量、且功能;Ca2+的吸收,抑制蛋白质合成,促进分解。6. 生长发育:生长迟缓,多方面因素。 【临床应用】1. 严重感染或炎症:(1)严重感染伴有明显毒血症 状者,如中毒性菌痢,中毒性 肺炎,重症伤寒,败血症等。足量有效的抗菌药 + 激素一般病毒感染不用,如带状 疱疹。但对严重肝炎、乙脑、 流行性腮腺炎、麻疹,为了缓 解症状,可考虑应用。(2)防止某些炎症的后遗症:结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎,损伤性关节炎,烧伤后瘢痕挛缩,各种非特异性眼炎等,可局部用药。有角膜溃疡者禁用。2. 自身免疫性疾病,器官移植排斥反应和过敏性 疾病。(1)自身免疫性疾病:多发性肌皮炎、风湿热、 风湿性或类风湿性关节炎,肾病综合征。系统 性红斑狼疮,自身免疫性贫血,结节性动脉周 围炎等,只缓解症状,采取综合疗法。(2) 器官移植排斥反应:合用环孢素A(3) 过敏性疾病:荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。3. 抗休克:早、短、大量突击应用(1) 感染中毒性休克:足量有效抗菌药合用;(2) 过敏性:首选 Adr;(3) 低血容量:补液、输血(4) 心源性:针对病因治疗。4. 血液病:多用于 儿童急淋,对非淋效果差,再障、粒C症、血小板减少症, 过敏性紫癜等。5. 局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等肌肉韧带或关节损伤,可局部注射;眼科、呼吸道也可局部应用。6. 替代疗法(replacement therapy):急、慢性 肾上腺皮质功能不全、脑垂体功能减退、肾上腺次 全切除术后。【不良反应】1. 长期大剂量使用时:(1) 医源性皮质功能亢进症:(柯兴式综合征)必要时对症处理,采用低盐、低糖、高蛋白饮食,适量补钾。(2)诱发或加重感染:(3)诱发或加重溃疡,严重时可致出血或穿孔(4)诱发胰腺炎或脂肪肝。(5)引起高血压和动脉粥样硬化 (6)诱发精神失常或癫痫。(7)骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓,自发性骨 折;延缓生长发育、胎儿畸形。2. 停药反应 (1)肾上腺皮质功能不全 (2)反跳现象逐渐减量,缓慢停药。【禁忌症】活动性溃疡,胃肠吻合术后,角膜溃疡,高血压、 糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨 折、皮质功能亢进症,抗菌药不能控制的感染(水 痘、麻疹、霉菌感染等。【用法和用量】1. 大剂量冲击疗法:用于急性、重危病情的抢救1g1g/日,疗程3-5天。2. 一般剂量长期疗法:自身免疫性疾病等10-30mg泼尼松/day、达效后用最小量维持 (1) 顿服法:一日量一次清晨服用。与内源性分泌昼夜节律吻合,对内源性分泌功能的抑制作用 ( 2) 隔日疗法:将两日量清晨一次服用。 3. 小剂量替代疗法:肾上腺皮质功能不全(Addicsons)、垂体功能减退,肾上腺次全术后等。补充体内不足,早晨给每日总量的2/3,下午给1/3,应激状况时应增加剂量。 10-20mg hydrocotisone/日第二节 盐皮质激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮1. 调节水、电解质代谢2. 与氢化可的松一起用于替代疗法治疗慢性皮质功能减退。第三节 促皮质激素及皮质激素抑制药Adrenocorticotropic Hormone(ACTH) and Cortical Hormone Antagonists一、促皮质激素(ACTH)应用:1. 防皮质功能不全。2. 诊断腺垂体一皮质功能水平 二、 皮质激素抑制药米托坦(Mitotane)1. 选择性作用于束状带及网状带,使其萎缩、坏死2. 用于不可切除的皮质癌、切除复发癌及术后的辅助治疗 美替拉酮 抑制11 羟化反应,干扰11-去氧皮质酮转 化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可 的松
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